犬と猫の赤血球造血
― メカニズムと病理学 ―

まずは赤血球造血という現象を俯瞰する。骨髄という臓器がどのような場であり、そこで何が起きているのか。そして本書全体を貫く「犬と猫の種差」という視点を導入する。

1.1 造血とは何か:骨髄という工場

造血（hematopoiesis）とは、骨髄に存在する少数の多能性造血幹細胞（hematopoietic stem cell, HSC）から、赤血球・白血球・血小板というまったく機能の異なる血球がすべて生み出される現象である。HSCはまず骨髄系前駆細胞とリンパ系前駆細胞に分化し、骨髄系前駆細胞からはさらに赤芽球系・顆粒球系・単球系・巨核球系へと枝分かれしていく。赤血球造血（erythropoiesis）はこの中の一系統にすぎないが、成熟した血球の中で赤血球が体積・数ともに圧倒的多数を占めることを考えれば、骨髄という工場の生産ラインの大半が赤血球の製造に割り当てられていると言っても過言ではない。

健康な成犬・成猫では、老化した赤血球が脾臓や肝臓のマクロファージによって毎日一定の割合で処理される一方、骨髄はそれとほぼ等しい数の新しい赤血球を供給し続けている。この産生と破壊のバランスが崩れたとき、貧血や多血症という病態が現れる。

1.2 骨髄微小環境と造血ニッチ

造血幹細胞と前駆細胞は骨髄内の均一な液体中に浮かんでいるわけではない。骨梁の内側表面に近い「骨内膜ニッチ」と、洞様毛細血管（類洞）周囲の「血管ニッチ」という、性質の異なる2つの微小環境の中で機能が制御されている。骨内膜ニッチは骨芽細胞やCXCL12高発現細胞に富み、HSCを休止期（quiescence）に保つ役割を持つ。一方、血管ニッチは類洞内皮細胞・間質細胞・マクロファージが密集し、増殖・分化が進んだ前駆細胞が最終的に脱核し、血流へ移行するための出口として機能する。

赤芽球系の成熟が進むにつれて、細胞は骨内膜側から類洞側へと物理的に移動していくと考えられている。この過程で中心的な役割を果たすのが、次章で詳しく扱う「赤芽球島」という細胞集合体である。

1.3 赤血球造血の意義

赤血球の主要な機能はヘモグロビンによる酸素の組織への運搬であるが、それにとどまらない多面的な役割を担っている。

• 酸素・二酸化炭素の運搬 ― ヘモグロビンが肺で酸素と結合し末梢組織で解離する一方、赤血球内の炭酸脱水酵素は二酸化炭素の運搬・排出にも深く関わる。
• 酸塩基緩衝作用 ― ヘモグロビンは血液中で強力な緩衝物質としても働き、pH変動を抑制する。
• 血流レオロジー ― 赤血球膜の変形能により、自身の直径よりも細い脾洞や毛細血管を通過できる。この変形能の破綻は溶血の引き金となる（第6章）。
• 一酸化窒素代謝への関与 ― 赤血球は血管トーヌス調節に関わる一酸化窒素の輸送・代謝にも寄与すると考えられている。

これらの機能を維持するためには、赤血球数・ヘモグロビン濃度が狭い範囲内に保たれる必要がある。産生が破壊に追いつかなければ貧血となり組織低酸素を招き、逆に産生が過剰になれば多血症となり血液粘稠度の上昇を通じて血栓傾向を高める。赤血球造血の制御機構は、まさにこの狭い恒常性を維持するためのシステムである。

1.4 犬と猫、血液学の種差入門

犬と猫は同じ食肉目に属し、血液学的にも共通点が多いが、赤血球のサイズ、寿命、酸化ストレスへの感受性、網赤血球の分類方法などに明確な種差が存在する。これらの違いを知らずに一方の種の基準を他方に当てはめると、誤診につながりかねない。

猫の赤血球寿命が犬より短いという事実は、同じ程度の骨髄抑制が生じた場合、猫の方が貧血の進行が速いことを意味する。また猫のヘモグロビンはスルフヒドリル基を多く持つため酸化障害を受けやすく、酸化的溶血性貧血の章で再び取り上げる。

1.5 発生学的造血の変遷

造血の場は胎生期を通じて移動する。最初に卵黄嚢で「一次造血」が起こり、有核の大型赤血球が産生される。妊娠中期になると造血の主座は胎児肝臓・脾臓へ移り、無核の成熟した赤血球を産生する「二次造血（定型造血）」が始まる。出生が近づくにつれ骨髄での造血が優位となり、生後まもなく骨髄が造血の主たる場として確立される。

表紙で見たグラデーションの正体を、ここで一段一段たどっていく。細胞質が藍色から珊瑚赤へと変わっていく過程は、単なる色の変化ではなく、リボソームRNAの減少とヘモグロビンの蓄積という2つの生化学的現象が細胞内で入れ替わっていく様子を映し出している。

2.1 造血幹細胞から前赤芽球へ

赤芽球系列へのコミットメントは、多能性造血幹細胞が骨髄系共通前駆細胞（CMP）を経て、赤芽球・巨核球系共通前駆細胞（MEP）へと分化することから始まる。この後、赤芽球バースト形成単位（BFU-E）、続いて赤芽球コロニー形成単位（CFU-E）という前駆細胞段階を経る。CFU-E段階になると細胞表面にエリスロポエチン受容体（EPO-R）の発現が急増し、転写因子GATA1の働きとあいまって赤芽球への運命が確定する。CFU-E以降、細胞は形態学的に認識可能な最初の段階である「前赤芽球（proerythroblast）」へと移行する。

2.2 赤芽球の成熟段階

骨髄塗抹標本（ロマノフスキー染色）で観察される赤芽球系列の成熟は、慣習的に4つの有核段階と、脱核後の2つの段階に分けられる。各段階の呼称は犬・猫でほぼ共通であり、以下の表に主要な鑑別点をまとめる。

この表からわかるように、成熟が進むにつれて核は小さく濃縮し、最終的に完全に細胞から排出される。同時に細胞質は、翻訳装置であるリボソームRNA（好塩基性の主因）を失いながら、酸素運搬に特化したタンパク質であるヘモグロビン（好酸性の主因）を蓄積していく。この2つの現象が同時並行で進むからこそ、標本上で紫から赤への滑らかな色調のグラデーションが観察されるのである。

2.3 脱核と網赤血球

正染性赤芽球の最終段階では、細胞膜直下にアクチンとミオシンからなる収縮環が形成され、核をせき止めるようにくびれが生じる。この収縮環が完全に閉じることで、核はごく薄い細胞膜に包まれた「ピレノサイト（pyrenocyte）」として細胞外に排出され、残った無核の細胞が網赤血球となる。排出されたピレノサイトは、次節で述べる赤芽球島の中心マクロファージによって速やかに貪食・処理される。

網赤血球は細胞質内にリボソームRNAをなお残しており、超生体染色（新メチレンブルーなど）によって網状〜顆粒状の構造として可視化できる。このRNAは通常1〜2日ほどで完全に分解され、細胞は形態学的にも機能的にも成熟赤血球となる。

2.4 赤芽球島とマクロファージ

骨髄内で赤芽球が成熟していく足場となるのが「赤芽球島（erythroblastic island）」である。これは1個の中心マクロファージを、さまざまな成熟段階にある十数個の赤芽球が取り囲む細胞集合体で、単なる物理的な足場ではなく、機能的にも密接に連携した造血単位である。

• 鉄の受け渡し ― マクロファージは自身が貪食・分解した老化赤血球や血漿トランスフェリンに由来する鉄をフェリチンの形で取り込み、隣接する赤芽球へ受け渡すことでヘモグロビン合成を支える。
• ピレノサイトの処理 ― 脱核によって排出された核をただちに貪食し、DNAの断片が血流に漏出することを防ぐ。
• 増殖・生存シグナルの供給 ― マクロファージはVCAM-1などの接着分子や液性因子を介して赤芽球の増殖・分化を局所的に支援する。

2.5 骨髄内動態と成熟時間

前赤芽球から網赤血球として血流に放出されるまでの所要時間は、犬でおおよそ5〜7日とされる。有核の各段階はそれぞれおおむね1日前後、網赤血球は骨髄内にさらに1〜2日滞留したのち末梢血へ移行する。この一定のリズムがあるからこそ、骨髄が急激な需要増大（出血や溶血）に反応して網赤血球数を増やすまでには数日のタイムラグが生じる ― これが第7章で扱う「再生性貧血の判定」において重要な考え方となる。

骨髄がどれだけの赤血球を作るべきかを、身体はどうやって知るのだろうか。その答えが、腎臓が分泌するホルモン「エリスロポエチン（EPO）」を中心とした精緻なフィードバック機構である。

3.1 酸素センシングとHIF経路

組織の酸素分圧を感知する分子スイッチの中心にあるのが、低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor, HIF）である。酸素が十分にある状態（常酸素）では、プロリル水酸化酵素（PHD）が酸素を基質としてHIF-αサブユニットを水酸化し、これがVHLタンパク質に認識されてユビキチン化・プロテアソーム分解へと導かれる。そのためHIF-αは常酸素下では速やかに分解され、事実上機能しない。

組織が低酸素に陥ると、酸素を基質とするPHDの活性が低下し、HIF-αは水酸化を免れて安定化する。安定化したHIF-αは核内でHIF-βとヘテロ二量体を形成し、EPO遺伝子のエンハンサー領域にある低酸素応答配列（HRE）に結合して転写を強力に促進する。腎臓のEPO産生細胞では特にHIF-2αがこの転写誘導の主役を担うと考えられている。

3.2 EPOの産生部位

成犬・成猫においてEPOの主要な産生源は腎皮質から外髄質にかけて分布する尿細管周囲の線維芽細胞様細胞（腎性EPO産生細胞）である。興味深いことに、これらの細胞は低酸素の程度に応じて「1細胞あたりの産生量」を段階的に増やすのではなく、動員される細胞の「数」を増減させることでEPO産生量を調節すると考えられている。すなわち軽度の低酸素では少数の細胞のみが強くEPOを発現し、重度の低酸素になるほど動員される細胞の数自体が増加する、いわば全か無かに近い応答様式である。

肝臓（主に肝細胞および類洞周囲細胞）も少量のEPOを産生できるが、その能力は腎臓に遠く及ばない。胎生期には肝臓がEPO産生の主座であるが、出生後は速やかに腎臓へと主導権が移る。この事実は、慢性腎臓病でなぜ重度の非再生性貧血が生じるのかを理解するうえで重要である ― 肝臓による代償的なEPO産生では、失われた腎機能を到底補いきれないのである。

3.3 EPO受容体シグナル伝達

EPO受容体（EPO-R）はホモ二量体を形成するI型サイトカイン受容体で、細胞内ドメインにはチロシンキナーゼJAK2が構成的に結合している。EPOが受容体に結合すると受容体の立体構造が変化し、2分子のJAK2が互いをリン酸化（トランス活性化）する。活性化したJAK2は受容体細胞内ドメインの複数のチロシン残基をリン酸化し、これがSTAT5のドッキング部位となる。リン酸化されたSTAT5は二量体を形成して核内へ移行し、抗アポトーシス遺伝子（BCL-XLなど）の転写を誘導する。

この経路の本質は「救済（rescue）」にある。骨髄では常に必要量を上回るCFU-Eや前赤芽球が産生されており、通常はその多くがアポトーシスによって除去される。EPO濃度が上昇すると、この経路を介してアポトーシスを免れる細胞の割合が増え、結果として成熟赤血球へと分化する細胞数が増加する。EPOはPI3K/Akt経路やRas/MAPK経路も活性化し、増殖シグナルにも寄与する。

3.4 フィードバックループ

下の図は、組織低酸素からEPO産生、赤血球産生増加を経て酸素運搬能が回復するまでの負のフィードバックループを示す。この回路が正常に機能する限り、赤血球量は狭い範囲内で恒常的に維持される。

3.5 EPO以外の造血因子

EPOは赤血球造血の最終段階を強く後押しする主役だが、それ以前の初期前駆細胞の増殖・生存には他の因子も関与する。

• 幹細胞因子（SCF）とc-Kit ― BFU-Eなど初期の前駆細胞の増殖・生存を支える。EPOとSCFは相乗的に作用する。
• IL-3・GM-CSF ― 多系統の前駆細胞に対する広範な増殖支持作用を持つ。
• GATA1・FOG1などの転写因子 ― 赤芽球への系統決定と最終分化のプログラムを細胞内部から駆動する。
• 糖質コルチコイドや甲状腺ホルモン ― ストレス下での造血亢進や、基礎代謝を介した造血支持に関与する。

ヘモグロビンは全身の鉄のおよそ3分の2が集中する巨大な鉄の貯蔵庫でもある。この章では、鉄がどこから来て、どのように制御され、最終的にヘムという分子に組み込まれるのかを追う。

4.1 鉄の吸収と輸送

食餌中の鉄は、ヘム鉄（肉由来）と非ヘム鉄（Fe³⁺が主体）に大別される。非ヘム鉄は十二指腸粘膜の刷子縁で還元酵素（Dcytbなど）によりFe²⁺に還元されたのち、二価金属輸送体1（DMT1）を介して腸管上皮細胞内に取り込まれる。ヘム鉄はヘムのまま輸送体を介して取り込まれた後、細胞内でヘムオキシゲナーゼによって分解されFe²⁺が遊離する。取り込まれた鉄は腸管上皮細胞の基底膜側にある輸送体フェロポーチンを介して血中へ放出され、ヘファエスチンによってFe³⁺へ再酸化されたのち、血漿タンパクであるトランスフェリンに結合して全身へ輸送される。

骨髄の赤芽球はその表面にトランスフェリン受容体1（TfR1）を高密度に発現しており、鉄結合トランスフェリンを受容体介在性エンドサイトーシスによって細胞内に取り込む。取り込まれた鉄はエンドソーム内でトランスフェリンから解離し、ミトコンドリアへと運ばれてヘム合成に用いられる。

4.2 ヘプシジンと鉄恒常性

体内の鉄の出入り口を統括するホルモンが、主に肝臓で産生される小さなペプチド「ヘプシジン」である。ヘプシジンはフェロポーチンに直接結合してその内在化・分解を誘導し、腸管上皮細胞・脾臓マクロファージ・肝細胞からの鉄放出を強力に抑制する。

• 鉄貯蔵量が十分なとき ― BMP/SMAD経路を介してヘプシジン産生が亢進し、これ以上の鉄吸収・放出を抑える。
• 炎症があるとき ― IL-6がヘプシジン産生を強く誘導し、鉄が細胞内に閉じ込められる。これが慢性炎症性貧血の中心的な機序である。
• 造血が活発なとき ― 赤芽球から分泌されるホルモン様因子エリスロフェロンがヘプシジン産生を抑制し、鉄をより多く動員できるようにする。

4.3 ヘム合成経路

ヘムの生合成は、ミトコンドリアと細胞質を往復する8段階の反応から成る。律速段階は最初の反応であり、ここに変異や障害があると鉄芽球性貧血のような病態を生じうる。

1. 1
   グリシン＋スクシニルCoA → δ-アミノレブリン酸(ALA) ミトコンドリア

   酵素はALA合成酵素（赤芽球特異的にはALAS2）。ビタミンB6（ピリドキサールリン酸）を補酵素とする、経路全体の律速段階。
2. 2
   ALA → ポルフォビリノーゲン(PBG) 細胞質

   酵素はALA脱水酵素（ALAD）。⚠️ 鉛によって強く阻害されることで知られる段階。
3. 3
   PBG → ヒドロキシメチルビラン 細胞質

   酵素はPBG脱アミノ酵素。
4. 4
   → ウロポルフィリノーゲンIII 細胞質

   酵素はウロポルフィリノーゲンIII合成酵素（異性化）。
5. 5
   → コプロポルフィリノーゲンIII 細胞質

   酵素はウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素。
6. 6
   → プロトポルフィリノーゲンIX ミトコンドリア

   酵素はコプロポルフィリノーゲン酸化酵素。再びミトコンドリアへ移行する。
7. 7
   → プロトポルフィリンIX ミトコンドリア

   酵素はプロトポルフィリノーゲン酸化酵素。
8. 8
   プロトポルフィリンIX＋Fe²⁺ → ヘム ミトコンドリア

   酵素はフェロケラターゼ。⚠️ この段階も鉛によって阻害される。ALADとフェロケラターゼの二重阻害が、鉛中毒における小赤血球性貧血と塩基性斑点赤血球の出現につながる。

4.4 グロビン鎖とヘモグロビン

合成されたヘムは、リボソームで独立に合成されたグロビン鎖と結合する。成熟ヘモグロビン分子は2本のα様グロビン鎖と2本のβ様グロビン鎖、それぞれに結合した4分子のヘムからなる四量体（α₂β₂）である。グロビン鎖の合成量はヘムの供給量と厳密に協調しており、片方が過不足を起こすと異常なヘモグロビン産生（ヒトのサラセミアに相当する病態）につながりうるが、犬猫でこのような遺伝性グロビン異常症はまれである。

4.5 犬猫の鉄代謝の種差

鉄だけでなく、DNA合成という細胞分裂の根幹を支える栄養素の不足もまた、赤血球造血を静かに、しかし確実に停滞させる。

5.1 ビタミンB12（コバラミン）

ビタミンB12は食餌中のタンパク質から遊離した後、内因子（intrinsic factor, IF）と結合し、回腸においてキュビリン‐アムニオンレス複合体（cubam受容体）を介して吸収される。B12は細胞質でホモシステインをメチオニンへ変換するメチオニン合成酵素と、ミトコンドリアでメチルマロニルCoAをスクシニルCoAへ変換するメチルマロニルCoAムターゼの補酵素として働く。前者の反応は葉酸代謝とも直結しており、B12が欠乏するとDNA合成に必要な活性型葉酸の再生が滞る。

B12欠乏はDNA合成障害を介して、核の成熟が細胞質の成熟に追いつかない「核・細胞質の非同期性」を生む。骨髄では大型で核クロマチンが幼若な赤芽球（巨赤芽球様変化）がみられ、末梢血では大球性の傾向を示すことがある。

5.2 葉酸

葉酸は主に空腸で吸収され、プリン塩基およびチミジル酸（DNA合成に必須のピリミジン塩基）の合成に必要な一炭素単位の供与体として働く。B12依存性のメチオニン合成酵素反応は、葉酸を活性型（テトラヒドロ葉酸）へ再生する役割も担っているため、B12欠乏でもチミジル酸合成が二次的に障害され、葉酸欠乏と類似した骨髄所見（巨赤芽球様変化）を呈する。両者はこのように代謝的に密接に連動している。

5.3 銅とその他微量元素

銅は血漿タンパクであるセルロプラスミンの構成成分であり、セルロプラスミンはFe²⁺をFe³⁺へ酸化するフェロキシダーゼ活性を持つ。トランスフェリンはFe³⁺の形でのみ鉄を結合できるため、銅が欠乏しセルロプラスミンの活性が低下すると、体内の鉄貯蔵が十分であってもトランスフェリンへの鉄の受け渡しが滞り、二次性の鉄利用障害性貧血を招くことがある。

また、コバルトはビタミンB12分子そのものの構成元素であり、間接的に造血に関わる。亜鉛の過剰摂取（硬貨や亜鉛製品の誤食など）は、腸管における銅の吸収を競合的に阻害するだけでなく、それ自体が強い酸化的溶血を引き起こすことが知られており、この点は8.4で改めて取り上げる。

赤血球は骨髄を離れた瞬間から、二度と新しいタンパク質を作ることができない。核もミトコンドリアも持たないこの細胞が、平均100日前後という長い寿命を全うできるのはなぜか。その仕組みを見ていく。

6.1 赤血球膜の構造

赤血球が細く曲がりくねった脾洞を通過できるのは、膜の直下に広がる「膜骨格」というタンパク質網のおかげである。膜骨格はスペクトリンのα鎖・β鎖からなる四量体が主要な構成要素で、これが六角形〜三角形の格子状ネットワークを形成し、脂質二重層を裏打ちしている。

6.2 赤血球のエネルギー代謝

成熟赤血球はミトコンドリアを持たないため、エネルギー産生を解糖系（Embden-Meyerhof経路）による嫌気的代謝のみに依存する。ここで作られるATPは、膜のNa⁺/K⁺-ATPaseやCa²⁺-ATPaseを駆動してイオン勾配を維持し、膜骨格のリン酸化状態を調節して変形能を保つために使われる。

• ラパポート・ルーベリング回路 ― 解糖系の途中で1,3-ビスホスホグリセリン酸の一部が2,3-ビスホスホグリセリン酸（2,3-DPG）へと変換される側路。2,3-DPGはヘモグロビンに結合してその酸素親和性を下げ、末梢組織での酸素解離を助ける。
• ペントースリン酸経路（HMPシャント） ― グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）を起点とし、NADPHを産生する。NADPHは還元型グルタチオンを維持し、過酸化水素などの酸化ストレスからヘモグロビンや膜脂質を防御する要となる。
• メトヘモグロビン還元系 ― 解糖系で産生されるNADHを電子供与体として、酸化されて機能を失ったメトヘモグロビン（Fe³⁺）を、酸素運搬能を持つFe²⁺型へ還元する。

これらの経路のいずれかを担う酵素が遺伝的に欠損すると、赤血球は酸化ストレスやエネルギー枯渇に対して脆弱になり、溶血性貧血を呈する（8.5で詳述）。

6.3 老化と血管外溶血

赤血球は日々のATP産生の緩やかな低下とともに、膜脂質の非対称性を失っていく。健常な赤血球では細胞膜内層に留まっているホスファチジルセリンが、老化に伴い外層へ露出し、これがマクロファージに対する「食べてよい」という合図（eat-meシグナル）として働く。また、バンド3タンパクが凝集してクラスターを形成すると、これが新たな抗原構造として認識され、自然抗体やC3bなどの補体成分が結合し、Fc受容体・補体受容体を介したマクロファージの貪食をさらに促進する。

こうして老化した赤血球は主に脾臓と肝臓のマクロファージによって血管外で処理される（血管外溶血）。特に脾臓の脾洞は赤血球が通過する際に強い変形を強いる狭い間隙構造を持ち、老化の程度にかかわらず変形能の低下した赤血球を物理的にふるい落とす「除去（culling）」機能も担っている。

6.4 犬猫の寿命と浸透圧脆弱性

猫の赤血球は犬よりも小型で表面積対体積比が大きいため、一般に浸透圧による溶血に対してはやや抵抗性が高いとされる。一方で、後述するように猫のヘモグロビンは酸化ストレスに対する脆弱性という点で犬より不利な特性を持ち、この2つの性質は互いに独立した現象である点に注意したい。

ここから後半、赤血球造血の「破綻」を扱う病理学パートに入る。まずは貧血を体系的に分類するための基本的な考え方を整理しよう。

7.1 貧血とは何か、代償機構

貧血とは、単位血液量あたりの赤血球量（ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度、赤血球数のいずれか、または複数）が種ごとの基準範囲を下回った状態を指す。身体は貧血に対していくつかの代償機構を持つ。心拍出量の増加による組織灌流の維持、2,3-DPG濃度上昇によるヘモグロビン酸素解離曲線の右方移動（末梢での酸素解離の促進）、非必須臓器から重要臓器への血流再分配などが急性期にはたらく。数日の時間があれば、EPO産生亢進を介した骨髄の反応性造血亢進も加わる。

興味深いことに、臨床症状の重篤度は貧血の絶対値そのものよりも「進行の速さ」に強く左右される。数週間かけて緩徐に進行した貧血では、動物は驚くほど低いヘマトクリット値でも代償し、比較的軽度の症状しか示さないことがある一方、急性の大量出血では、たとえヘマトクリット値の低下がまだ軽度でも、循環血液量の急激な減少によりショック状態に陥りうる。

7.2 再生性と非再生性の判定

貧血の原因を絞り込む最初の分岐点は、骨髄が適切に反応しているかどうかの評価である。その指標となるのが網赤血球数だが、ここで注意すべき重要な落とし穴がある。

もう一つの落とし穴は時間経過である。急性の出血や溶血が生じても、骨髄が反応して末梢血中の網赤血球数が明瞭に増加するまでには通常3〜4日程度のタイムラグがあり、ピークは4〜7日目ごろに訪れる。したがって発症直後に採血した場合、本来は再生性であるはずの貧血が「非再生性」に見えてしまうことがあり、数日後の再評価が推奨される。

7.3 MCV・MCHCによる形態学的分類

平均赤血球容積（MCV）と平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC）の組み合わせは、貧血の原因を推定するもう一つの手がかりとなる。強い再生性を示す貧血では、大型でヘモグロビン含量がまだ少ない網赤血球が多数動員されるため、しばしば大球性低色素性のパターンを示す。

7.4 診断アルゴリズム（体験版）

以下は、本章で学んだ考え方を簡略化したツールである。実際の臨床判断では、病歴・身体検査所見・血液塗抹の詳細な観察など、複数の情報を統合する必要がある点に留意してほしい。

骨髄が正常に反応しているにもかかわらず貧血が生じているとすれば、原因は「赤血球が過剰に失われている」ことにある。溶血と出血、それぞれの代表的な病態を見ていく。

8.1 溶血性貧血総論

溶血性貧血は、赤血球が血管内で直接破壊される「血管内溶血」と、脾臓・肝臓のマクロファージに貪食される「血管外溶血」に大別される。両者は検査所見のパターンが異なるため、鑑別の第一歩として重要である。

原因は免疫介在性、感染性、酸化障害性、機械的破壊（微小血管症性：播種性血管内凝固、血管肉腫、糸状虫症の大静脈症候群など）、遺伝性の酵素・膜異常、重度低リン血症によるATP枯渇など多岐にわたる。以降の節でそれぞれを詳しくみていく。

8.2 免疫介在性溶血性貧血（IMHA）

IMHAは、赤血球膜上の抗原に対する自己抗体（主にIgG、時にIgM）が結合することで生じる。原発性（特発性）と、腫瘍・感染症・薬剤・輸血反応などに関連して生じる続発性に分けられる。抗体が結合した赤血球は、マクロファージのFc受容体を介して部分的に貪食されることが多く、膜の一部が失われた結果、中心部の淡明域を欠く「球状赤血球（スフェロサイト）」として血液塗抹上に観察される。これがIMHAを示唆する重要な形態学的手がかりとなる。IgMが関与し補体を強く活性化する例では、血管内溶血を来し、より急激で重篤な経過をたどることがある。

診断には、赤血球表面への免疫グロブリンや補体の結合を検出する直接クームス試験（直接抗グロブリン試験）や、生理食塩液を用いた自己凝集反応の確認などが用いられる。犬では猫よりも高頻度にみられる疾患である。

8.3 猫のヘモプラズマ感染症

猫のヘモプラズマ症は、赤血球表面に付着する赤血球寄生性のマイコプラズマ（Mycoplasma haemofelisが最も病原性が高く、Candidatus Mycoplasma haemominutumやCandidatus Mycoplasma turicensisは比較的病原性が低いとされる）によって引き起こされる。これらの微生物自体が直接赤血球を破壊するのではなく、微生物が付着したことで変化した膜が免疫系に異物として認識され、脾臓での血管外溶血が惹起されるという、いわば免疫介在性の機序が主体である点が重要である。

感染は周期的な菌血症を示すため、血液塗抹での虫体確認は感度が低く、見逃しや、逆に染色沈渣物を虫体と誤認する偽陽性の双方に注意が必要である。確定診断にはPCR検査が推奨される。犬にも独自のヘモトロピックマイコプラズマ（Mycoplasma haemocanis）が存在するが、通常は病原性が低く、脾臓摘出後や免疫抑制状態などで顕在化することが多い。

8.4 酸化障害性溶血

酸化ストレスがヘモグロビンのグルタチオン防御能を上回ると、ヘモグロビン分子内のスルフヒドリル基が酸化されて変性・沈殿し、膜に付着した「ハインツ小体」を形成する。同時に鉄がFe²⁺からFe³⁺へ酸化されたメトヘモグロビンも増加し、酸素運搬能自体が低下する。ハインツ小体を持つ赤血球は脾臓で部分的に「ピッティング（pitting）」を受けて変形赤血球（偏心赤血球）となるか、貪食によって除去される。

代表的な原因物質には、ネギ属植物（タマネギ、ニンニクなど）に含まれるチオ硫酸化合物、アセトアミノフェン、亜鉛、プロピレングリコール、ビタミンK3（メナジオン）の過剰、ナフタレン（防虫剤）などがある。

8.5 遺伝性酵素欠損症

解糖系酵素の遺伝性欠損は、赤血球のATP産生を慢性的に障害し、溶血性貧血を引き起こす。

• ピルビン酸キナーゼ（PK）欠損症 ― 解糖系終盤の律速酵素の欠損により、慢性的なATP不足から溶血が持続する。バセンジー、ウェスト・ハイランド・ホワイト・テリア、ケアーン・テリア、ビーグルなどの犬種、およびアビシニアン・ソマリといった猫種で報告されている。著明な網赤血球増加が持続する結果、骨髄への持続的な刺激により骨髄線維症や骨硬化症を来し、経過とともに予後不良となることが多い。
• ホスホフルクトキナーゼ（PFK）欠損症 ― 主にイングリッシュ・スプリンガー・スパニエルなどで報告される。この酵素は赤血球内pHの変化に対して特異な感受性を持ち、運動による呼吸性アルカローシス（パンティングによる過換気）が引き金となって急性の溶血発作を誘発することが特徴的である。

8.6 出血性貧血

急性出血では、循環血液量減少によるショック症状が、ヘマトクリット値の明らかな低下に先行することがある。これは脾臓に貯留していた赤血球が代償的に放出され、血液が血管外液と平衡するまでの間、一時的にヘマトクリット値が見かけ上維持されるためである。真の貧血の程度は出血後12〜24時間ほど経過し、体液の再分配が完了して初めて明らかになることが多い。

出血の原因としては外傷のほか、抗凝固性殺鼠剤中毒（ビタミンKエポキシド還元酵素阻害）やフォンヴィレブランド病（犬で最も頻度の高い遺伝性出血性疾患の一つで、ドーベルマン・ピンシャーなどで高頻度）といった凝固異常、消化管出血（潰瘍、腫瘍、鉤虫症など、特に子犬の鉤虫症は重度の鉄欠乏性出血性貧血を招きうる）、そして脾臓血管肉腫に代表される出血性腫瘍などが重要である。慢性的に持続する出血は、やがて貯蔵鉄を枯渇させ、再生性のパターンから小球性低色素性の鉄欠乏パターンへと形態が移行していく点は第7章・第9章と関連づけて理解しておきたい。

骨髄自体が十分に反応できていない貧血 ― その背景には、造血刺激の不足、原材料の枯渇、骨髄そのものの病変など、性質の異なる複数の機序が存在する。

9.1 慢性腎臓病に伴う貧血

慢性腎臓病（CKD）は、犬猫における非再生性貧血の最も頻度の高い原因の一つである。中心的な機序は、腎実質の線維化に伴う腎性EPO産生細胞の減少・機能低下によるEPO産生不足である。これに加え、尿毒症物質による赤血球寿命の軽度短縮、尿毒症性の消化管出血、慢性炎症を介したヘプシジン上昇による鉄利用障害なども複合的に関与し、典型的には正球性正色素性の緩徐進行性の貧血として現れる。 →腎臓の赤血球生成 No.028 犬と猫の腎臓（赤血球生成編）

治療には組換えエリスロポエチン製剤（ダルベポエチンなど）が古くから用いられてきたが、異種タンパクに対する抗体形成のリスクがある。近年では、HIF経路を薬理学的に安定化させ、内因性EPO産生そのものを促す低分子薬（HIF安定化薬）が新たな選択肢として登場しつつあり、腎性貧血の治療戦略は現在も発展を続けている領域である。

9.2 炎症性疾患による貧血

慢性の感染症、免疫介在性疾患、腫瘍性疾患などに伴って生じる「炎症性貧血（旧称：慢性疾患性貧血）」は、非再生性貧血の中でも特に頻度が高い。中心的な機序は、炎症性サイトカインIL-6によるヘプシジン産生の亢進である。ヘプシジンが腸管とマクロファージのフェロポーチンを阻害することで、体内の貯蔵鉄自体は十分、あるいはむしろ増加しているにもかかわらず、赤芽球へ供給される鉄が不足する「機能的鉄欠乏」の状態に陥る。加えて、炎症性サイトカインはEPOに対する骨髄の反応性を鈍らせる作用も持つ。

典型的には軽度から中等度の正球性正色素性、非再生性の貧血として現れる。真の鉄欠乏性貧血との鑑別には、貯蔵鉄の指標（血清フェリチンなど）が有用であり、炎症性貧血では貯蔵鉄が正常〜増加するのに対し、真の鉄欠乏では低下する点が対照的である。

9.3 鉄欠乏性貧血

鉄欠乏の進行は段階的である。まず貯蔵鉄が枯渇し、この時点では赤血球形態はまだ正常なことが多い。貯蔵鉄が尽きるとヘモグロビン合成そのものが律速されるようになり、初めて小球性低色素性の形態変化が顕在化する。犬猫における最も頻度の高い原因は、慢性的な消化管出血や寄生虫感染（特に子犬・子猫での鉤虫症やノミの重度寄生）による持続的な失血であり、成犬・成猫では食事性の鉄欠乏単独はまれである。血液塗抹では小球性低色素性の赤血球に加え、変形した有棘赤血球や裂片状の赤血球がみられることがある。

9.4 骨髄異形成症候群

骨髄異形成症候群（MDS）は、造血幹細胞レベルでのクローン性異常により、骨髄が正常〜過形成性であるにもかかわらず、成熟過程で細胞が骨髄内で早期に死滅してしまう「無効造血」を特徴とする病態である。末梢血では一系統または複数系統の血球減少がみられる一方、骨髄では巨赤芽球様変化や核・細胞質の非同期性、環状鉄芽球など、特徴的な異形成所見が観察される。猫ではFeLV感染との関連が特によく知られており、進行すると急性骨髄性白血病へ移行するリスクを伴う。

9.5 FeLV関連骨髄抑制

猫白血病ウイルス（FeLV）は、そのエンベロープ糖タンパクの違いによりサブグループA・B・Cなどに分類される。中でもサブグループCは赤芽球造血に対して特異的な破壊力を持つことで知られる。その分子機序は興味深く、FeLV-Cは本来ヘムを細胞外へ排出する輸送体であるFLVCR1を受容体として利用して感染する。ウイルスの結合によってFLVCR1のヘム輸送機能が阻害されると、赤芽球内にヘムが蓄積して細胞毒性を発揮し、赤芽球の分化・成熟がブロックされる。これが純赤芽球癆や重度の非再生性貧血を引き起こす主要な機序と考えられている。

9.6 純赤芽球癆と再生不良性貧血

純赤芽球癆（PRCA）は、赤芽球系列のみが選択的に障害される病態で、骨髄中の前赤芽球〜正染性赤芽球がほぼ消失する一方、他系統は保たれるのが特徴である。免疫介在性に赤芽球前駆細胞やEPO自体に対する抗体が形成される場合や、前述のFeLV-Cに関連する場合がある。

一方、再生不良性貧血は赤芽球系列だけでなく、顆粒球系・巨核球系を含む全系統が障害され、骨髄が低形成〜無形成となる、より広範な病態である。末梢血では汎血球減少症を呈する。原因としては、エストロゲン過剰（機能性セルトリ細胞腫や卵巣腫瘍、外因性エストロゲン曝露など、犬で特に注意すべき原因）、化学療法薬や特定の薬剤・毒物への曝露、放射線、慢性エールリヒア感染症（特に犬）、そして慢性FeLV感染などが知られている。

これまでとは逆に、赤血球が「多すぎる」状態にも目を向けよう。多血症は貧血ほど遭遇頻度は高くないが、血液粘稠度の上昇を通じて重篤な合併症を招きうる、見逃せない病態である。

10.1 相対的多血症

相対的多血症は、赤血球量そのものは正常でありながら、血漿量の減少や一時的な赤血球の血管内再分配によって、見かけ上ヘマトクリット値が上昇する状態である。最も頻度が高いのは脱水による血液濃縮であり、輸液によって速やかに是正される。また、犬は脾臓に比較的大量の赤血球を貯蔵しており、興奮や恐怖などの交感神経刺激によって脾臓が収縮すると、貯蔵されていた赤血球が一過性に血流へ動員され、採血時のヘマトクリット値が一時的に上昇することがある。

10.2 真性多血症

真性多血症（真性赤血球増加症）は、造血幹細胞レベルでのクローン性増殖性疾患（骨髄増殖性腫瘍）であり、赤芽球前駆細胞がEPOに非依存的に、あるいはEPOに対して異常に高い感受性を示しながら増殖し続ける。ヒトでは高頻度にJAK2遺伝子の変異が関与することが知られており、犬猫でも一部の症例でJAK2経路の異常が報告されている。

診断上重要な特徴は、血中EPO濃度がむしろ低値〜低めの正常値を示すことである。これは、上昇したヘマトクリット値が正常な負のフィードバック機構（第3章）を介して腎臓のEPO産生を抑制するためであり、EPOに依存せず増殖し続ける腫瘍性クローンの存在を裏付ける所見となる。

10.3 二次性多血症

二次性多血症は、何らかの理由で血中EPO濃度が上昇した結果として生じる多血症で、「適切」なものと「不適切」なものに分けられる。

• 適切な二次性多血症 ― 実際に組織が低酸素にさらされており、それに対する生理的なEPO上昇として説明できる場合。慢性的な肺疾患や、心臓の右左シャント（動脈管開存症の逆行性シャントなど）による低酸素血症、高地環境などが該当する。
• 不適切な二次性多血症 ― 全身性の低酸素は存在しないにもかかわらず、腎腫瘍など局所の病変が不適切にEPOを過剰産生する場合や、腎臓の局所的な虚血がEPO産生を誤って刺激する場合などが該当する。

最終章では、これまでの知識を実際の診断プロセスへと統合する。 →CBC・血液塗抹 No.001 犬と猫の血液検査項目 No.003 犬と猫の血液塗抹模式図

11.1 CBCと血液塗抹の読み方

CBC（全血球計算）を評価する際は、次の順序で系統的に読み進めるとよい。①ヘマトクリット・ヘモグロビン・赤血球数が互いに矛盾しないか確認する、②MCV・MCHCで形態学的パターンを把握する、③網赤血球の絶対数で再生性の有無を判定する（第7章）、④血液塗抹を自分の目で確認する。

血液塗抹の鏡検では、大小不同（アニソサイトーシス）や形態異常（ポイキロサイトーシス：球状赤血球、裂片赤血球、有棘赤血球、鋸歯状赤血球、標的赤血球など）、ハインツ小体、好塩基性斑点の有無を確認する。また、有核赤血球（後赤芽球）が末梢血中にみられる場合、それが強い再生性貧血に伴う適切な所見なのか、あるいは網赤血球増加を伴わずに出現している場合は、鉛中毒や脾臓の機能異常、骨髄の重篤な病変を疑う手がかりとなりうる点にも注意したい。

11.2 骨髄検査

末梢血検査だけでは原因が絞り込めない非再生性貧血、複数系統にわたる血球減少、骨髄腫瘍性疾患の疑いなどでは、骨髄検査が必須となる。骨髄穿刺による細胞診は迅速で細胞の詳細な形態評価に優れ、骨髄・赤芽球比（M:E比）の算出にも用いられる。一方、骨髄コア生検による組織診は骨髄の構築や細胞密度、線維化の評価に優れ、特に穿刺で十分な検体が得られない「ドライタップ」（骨髄線維症などで生じやすい）の際に有用である。犬猫では腸骨稜、上腕骨近位端、大腿骨近位端などが一般的な採取部位となる。

11.3 追加検査

病歴と基本検査から得られた仮説を検証するために、以下のような追加検査を組み合わせる。

• 鉄代謝パネル ― 血清鉄、総鉄結合能（TIBC）、フェリチンなどにより、真の鉄欠乏と炎症性の機能的鉄欠乏を鑑別する（9.2〜9.3）。
• 免疫学的検査 ― 直接クームス試験、生理食塩液での自己凝集反応の確認によりIMHAを評価する（8.2）。
• 感染症検査 ― ヘモトロピックマイコプラズマのPCR、猫であればFeLV・FIV検査など。
• 画像検査 ― 腹部超音波検査による脾臓・肝臓の評価、腫瘍性病変や腹腔内出血の検索。
• EPO濃度測定 ― 多血症の鑑別において、真性多血症と二次性多血症を区別する際に有用（第10章）。

11.4 統合演習：症例で考える

最後に、これまで学んだ知識を統合する2つの症例を通じて理解を確認しよう。