止血・凝固発生機序から読み解く凝固異常 ― 一次止血・二次止血・DIC・血栓症

CHAPTER 01 ／ 図1

止血の全体像 ― 血管相・一次止血・二次止血・線溶

止血(hemostasis)は、血管が損傷を受けた部位だけに限局して血栓を作り、それ以外の血管内では血液を流動性のまま保つという、相反する2つの要求を同時に満たす精密な制御システムである。臨床で遭遇する「出血が止まりにくい」「あざができやすい」といった主訴のほとんどは、これから述べる一連の反応のどこか一段階が破綻した結果として理解できる。凝固異常の発生機序を読み解く出発点として、まず正常な止血の全体像を押さえておきたい。

止血を構成する4つの相

止血は時間経過に沿って、大きく4つの相に分けて理解すると整理しやすい。

• 血管相(vascular phase)― 損傷を受けた血管は反射性に攣縮し、局所の血流量を減少させる。同時に内皮下のコラーゲンや組織因子(tissue factor, TF)が血流に露出し、後続の反応の引き金となる。
• 一次止血(primary hemostasis)― 露出した内皮下組織に血小板が粘着・活性化・凝集し、数分以内に脆弱な「血小板血栓(白色血栓)」を形成する。止血の初動を担うが、血流のずり応力に対しては強度が不十分である。
• 二次止血(secondary hemostasis)― 凝固因子が連鎖的に活性化され、最終的に生成されたトロンビンがフィブリノゲンをフィブリンへ変換する。フィブリン網が血小板血栓を補強し、血流に耐えうる安定な「二次血栓(赤色血栓・止血栓)」が完成する。
• 線溶(fibrinolysis)― 血管修復が完了すると、プラスミンが血栓を分解して除去し、血管の開通性(recanalization)を回復させる。線溶が起こらなければ血管は塞がれたままになる。

一次止血と二次止血は独立した2つの系ではない

教科書的には一次止血と二次止血を分けて説明することが多いが、実際の生体内ではこの2つは強く協調しながら同時進行している。活性化した血小板の細胞膜表面には、負電荷を帯びたリン脂質(主にホスファチジルセリン)が露出し、これが凝固因子複合体(テナーゼ複合体・プロトロンビナーゼ複合体)の"足場"として機能する。つまり一次止血で集まった血小板がなければ、二次止血の反応は効率よく進まない。逆に、二次止血で生成されたトロンビンは血小板をさらに強く活性化するフィードバックも持つ。この相互依存の理解は、後述する血小板減少症と凝固因子欠乏症のいずれもが「出血傾向」という共通の臨床像を示しつつ、機序としては全く異なる理由を理解する鍵になる。

CHAPTER 02 ／ 図2

一次止血の分子機構 ― 血小板血栓の形成

一次止血の実体は、血小板が損傷部位を「認識し」「活性化し」「互いに結合する」という3段階の分子イベントが連続して起こる現象である。粘着(adhesion)・活性化(activation)・凝集(aggregation)という3つの言葉を分子レベルで押さえておくことが、第5章で扱う血小板減少症・血小板機能異常の発生機序を理解する土台になる。

① 粘着(adhesion)― 血小板が傷口を見つける仕組み

血管内皮が損傷すると、内皮下のコラーゲンとフォン・ヴィレブランド因子(von Willebrand factor, vWF)が血流に露出する。血流のずり応力が高い細動脈のような環境では、血小板膜上の糖蛋白受容体GPIbが、内皮下コラーゲンに結合したvWFを介して間接的に結合する(GPIb-vWF-コラーゲン軸)。この結合は結合・解離を繰り返す「ローリング」を経て、血小板を損傷部位に一時的に係留する。続いて血小板膜上のGPVIおよびインテグリンα2β1がコラーゲンへ直接結合し、より強固な粘着へと移行する。

② 活性化(activation)― 形を変え、中身を放出する

粘着した血小板は形態を大きく変化させ(偽足を伸ばした星形へ変化)、細胞内シグナルにより顆粒内容物を放出する。血小板にはα顆粒と緻密顆粒の2種類の分泌顆粒があり、それぞれ異なる分子を放出することで周囲の血小板をさらに呼び寄せ、活性化を増幅させる。

放出されたADPは血小板表面のP2Y12受容体を刺激し、また活性化血小板はトロンボキサンA2(TXA2)を合成・放出する。これらはいずれもオートクリン/パラクリンに作用して周囲の血小板をさらに活性化する正のフィードバックを形成する。臨床で用いられるアスピリン(COX阻害によるTXA2産生抑制)やクロピドグレル(P2Y12阻害薬)は、まさにこの増幅ループを標的とした薬剤である。

③ 凝集(aggregation)― 血小板同士を橋渡しする

活性化に伴い、血小板膜上のインテグリンαIIbβ3(GPIIb/IIIa)が構造変化を起こして高親和性型となり、フィブリノゲンおよびvWFを介して隣接する血小板同士を架橋する。この分子橋が多数形成されることで、損傷部位に血小板の塊(一次血栓、白色血栓)が完成する。GPIIb/IIIaを欠く、あるいは機能しない病態(グランツマン血小板無力症など)では、粘着・活性化までは正常に起こっても凝集が成立せず、重篤な出血傾向を来す。

CHAPTER 03 ／ 図3

二次止血の分子機構 ― 凝固カスケードと細胞ベースモデル

二次止血は、一連の凝固因子が次々と活性化されてゆく連鎖反応であり、最終産物であるトロンビンがフィブリノゲンをフィブリンへ変換することで完結する。臨床検査(PT・APTT)の解釈には伝統的な「カスケード(滝)モデル」が今も便利だが、実際の生体内での反応順序は細胞表面を舞台とした「細胞ベースモデル」でより正確に説明される。この章では両方の見方を押さえ、第6・7章で扱う先天性・後天性の凝固因子欠乏の理解につなげる。

古典的カスケードモデル ― 外因系・内因系・共通系

1960年代に提唱された古典的モデルでは、凝固因子の活性化を「外因系(extrinsic pathway)」「内因系(intrinsic pathway)」という2つの入口から始まり、第X因子の活性化以降は「共通系(common pathway)」に合流する一連の連鎖反応として説明する。このモデルは実際の生体内の反応順序を完全には反映しないが、PT(プロトロンビン時間)とAPTT(活性化部分トロンボプラスチン時間)という2大凝固検査がそれぞれどの因子群を反映しているかを理解するうえで、今なお臨床的に有用である。

この対応関係から、「PTのみ延長」は外因系(主に第VII因子)の異常を、「APTTのみ延長」は内因系(第XII・XI・IX・VIII因子)の異常を、「PT・APTTの両方が延長」は共通系の異常、あるいは複数因子に影響する全身性の病態(DIC、重度肝不全、ビタミンK拮抗薬中毒など)を疑う手がかりになる。この論理は第10章で診断的アプローチとして再度扱う。

細胞ベースモデル ― 開始・増幅・伝播の3相

古典的モデルは試験管内の現象をよく説明するが、生体内では凝固反応は血漿中を均一に進むのではなく、組織因子を発現する細胞と活性化血小板という2種類の細胞表面を舞台として進行する。この考え方を反映したのが細胞ベースモデル(cell-based model)であり、開始相・増幅相・伝播相の3相として理解される。下の図の各段階をクリックすると、その段階で起きている分子イベントの解説が表示される。

この3相構造で重要なのは、開始相で生成されるトロンビンはごく微量であり、単独ではフィブリン塊を作るには不十分だという点である。もし増幅相・伝播相への移行が起こらなければ、止血は完成しない。血友病(第VIII・IX因子欠乏)で問題になるのは、まさにこの増幅相・伝播相であり、テナーゼ複合体が正常に形成されないために伝播相でのトロンビンバーストが起こらず、いったん形成された血小板血栓が安定なフィブリン血栓へ移行できない。これが血友病でみられる「止血はするがすぐに再出血する」という臨床像の分子的背景である。

CHAPTER 04 ／ 図4

生理的凝固制御機構と線溶系

凝固反応は、ひとたび始まれば際限なく広がってしまう危険性をはらんでいる。生体はこれを防ぐために複数の「ブレーキ」を凝固カスケードの各所に配置しており、さらに不要になった血栓を積極的に分解する線溶系を備えている。これらの制御機構の理解は、第8章のDIC(制御機構の破綻)、第9章の血栓症(制御機構の相対的機能不全)を読み解くための前提知識となる。

生理的抗凝固機構の3本柱

• アンチトロンビン(antithrombin, AT)― 肝臓で産生される血漿蛋白で、トロンビンや第Xa因子をはじめとするセリンプロテアーゼ型の凝固因子と結合し、これを不活化する。内皮細胞表面のヘパラン硫酸やヘパリン(医薬品)はATの阻害活性を数百〜数千倍に増強する。ATは分子量が比較的小さいため、後述するように蛋白漏出性腎症で尿中に喪失されやすく、これが臨床的に重要な血栓症リスク因子となる。
• プロテインC・プロテインS経路― 内皮細胞膜上のトロンボモジュリンにトロンビンが結合すると、トロンビンの基質特異性が変化し、フィブリノゲンではなくプロテインCを活性化する酵素として働くようになる。活性化プロテインC(APC)は補因子であるプロテインSとともに、増幅相・伝播相で中心的役割を果たす第Va因子・第VIIIa因子を分解・不活化し、テナーゼ複合体・プロトロンビナーゼ複合体の形成を抑制する。
• 組織因子経路インヒビター(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)― 血管内皮細胞から分泌され、第Xa因子と結合した状態でTF/VIIa複合体を直接阻害する。開始相そのものにブレーキをかける、最も上流で働く制御因子である。

線溶系 ― 不要になった血栓を分解する

創傷治癒が進み血栓が不要になると、線溶系がこれを分解する。血漿中の不活性型プラスミノゲンは、内皮細胞から放出される組織プラスミノゲンアクチベータ(t-PA)によってプラスミンへと変換される。プラスミンはフィブリン網を分解し、フィブリン分解産物(fibrin degradation products, FDP)を生じる。フィブリンが第XIII因子によって架橋された状態から分解されると、架橋部分に由来する特徴的な断片であるDダイマーが生じる。

線溶反応も無制限に進むわけではなく、プラスミノゲンアクチベータインヒビター-1(PAI-1)がt-PAを阻害し、α2-アンチプラスミンが生成されたプラスミンを直接中和する。またトロンビン活性化線溶阻害因子(TAFI)は、プラスミンがフィブリンに結合する足場を減少させることで線溶を間接的に抑制する。炎症性疾患ではPAI-1が上昇し線溶が抑制される傾向があり、これは後述する敗血症関連DICで血栓傾向が優位になる一因ともなる。

CHAPTER 05 ／ 図5

一次止血異常の発生機序 ― 血小板減少症と血小板機能異常

一次止血の異常は、大きく「血小板の数が減っている(血小板減少症)」と「数は正常だが働きが悪い(血小板機能異常, thrombocytopathy)」の2つに分けられる。前者は自動血球計数で容易に検出できるが、後者は血小板数が正常であるがゆえに見逃されやすい。ここでは特に発生機序に焦点を当てて整理する。

血小板減少症の4大機序

血小板減少症は単一の疾患ではなく、以下の4つの機序のいずれか(あるいは複数の組み合わせ)によって生じる「所見」である。原因を考える際は、この4機序のどれに該当するかを意識すると鑑別が整理しやすい。

• 産生低下― 骨髄の巨核球が減少・障害されることで血小板の供給そのものが不足する。骨髄形成不全・骨髄癆(腫瘍細胞浸潤など)、エールリキア症やアナプラズマ症といった一部の感染症、薬剤性骨髄抑制、猫の骨髄異形成などが原因となる。
• 破壊亢進(免疫介在性)― 血小板膜上の糖蛋白(GPIIb/IIIaなど)に対する自己抗体が産生され、抗体が結合した血小板が脾臓・肝臓のマクロファージ(網内系)によって貪食・除去される。免疫介在性血小板減少症(immune-mediated thrombocytopenia, IMTP)と呼ばれ、他の基礎疾患を伴わない一次性(特発性)と、感染症・腫瘍・薬剤・全身性エリテマトーデス様疾患などに続発する二次性に分けられる。
• 消費亢進― 全身性に凝固が活性化される病態(DIC、重度の血管炎)や、猫の伝染性腹膜炎(FIP)にみられる免疫複合体性血管炎などでは、血小板が止血反応に持続的に動員・消費され、供給が追いつかず数が低下する。
• 分布異常(脾臓プーリング)― 正常でも循環血小板の約3分の1程度は常に脾臓内に一時的にプールされている。脾腫(腫瘍性・うっ血性)や一部の麻酔薬による脾臓の受動的な拡張が起こると、脾臓へのプーリングが増加し、末梢血中の血小板数が見かけ上低下する。骨髄の産生能自体は正常である点が他の機序と異なる。

血小板機能異常(血小板数は正常)の発生機序

血小板数が十分にあっても、粘着・活性化・凝集のいずれかの分子ステップが機能しなければ一次止血は成立しない。血小板機能異常は遺伝性と後天性に分けられる。

• フォン・ヴィレブランド病(von Willebrand disease, vWD)― 犬において最も頻度の高い遺伝性出血性疾患であり、vWFの量的低下(タイプ1:部分的低下、タイプ3:ほぼ完全欠損)またはvWFの構造異常による機能低下(タイプ2)に分類される。vWFはGPIbを介した血小板の粘着に必須であるだけでなく、血漿中で第VIII因子と複合体を形成してこれを蛋白分解から保護するキャリアとしても機能する。そのため重度のvWD(特にタイプ3)では、vWF欠乏に伴い第VIII因子の血中半減期も短縮し、二次止血にも影響が及ぶことがある。
• 尿毒症性血小板機能異常― 腎不全の進行に伴い蓄積する尿毒素(グアニジノコハク酸など)が血小板の粘着・凝集能を障害する後天性の血小板機能異常であり、腎不全患者にみられる出血傾向の一因となる。
• 薬剤性血小板機能異常― 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)によるシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害はトロンボキサンA2産生を抑制し、血小板の活性化・凝集を弱める。意図しない出血傾向の原因として、投薬歴の確認が重要になる。

CHAPTER 06 ／ 図6

二次止血異常の発生機序① ― 先天性凝固因子欠乏

二次止血の異常は、先天性(単一の凝固因子を先天的に欠く)と後天性(複数の因子が二次的に影響を受ける)に大別される。本章では先天性の凝固因子欠乏を取り上げ、それぞれがカスケードのどこを障害するかという観点から整理する。

血友病A(第VIII因子欠乏)

血友病Aは第VIII因子をコードする遺伝子の変異によるX連鎖劣性遺伝性疾患で、犬における先天性凝固異常のなかで最も高頻度にみられる。第VIII因子は第IXa因子とともにテナーゼ複合体を構成し、細胞ベースモデルにおける増幅相・伝播相で大量の第Xa因子を生成する中心的な補因子である(第3章参照)。第VIII因子が欠乏すると伝播相での「トロンビンバースト」が起こらず、いったん形成された血小板血栓が安定なフィブリン血栓へと移行できない。この結果、出血自体は一次止血によりある程度は止まるものの、時間の経過とともに再出血する、という臨床像を呈する。重症度は残存する第VIII因子活性によって規定され、活性が正常の1%未満の重度型では自然出血や関節内出血を来しうる一方、5〜30%程度残存する軽度型では外傷や手術時にのみ出血傾向が顕在化することがある。

血友病B(第IX因子欠乏)

血友病Bも同じくX連鎖劣性遺伝性疾患で、第IX因子の欠乏によりテナーゼ複合体が形成されず、血友病Aと分子機序・臨床像ともに酷似する。APTTの延長という検査所見も血友病Aと共通するため、両者を臨床的に鑑別することは難しく、確定診断には第VIII因子・第IX因子それぞれの特異的な活性測定が必要になる。

第VII因子欠乏

第VII因子欠乏は常染色体劣性遺伝性で、一部の犬種(ビーグルなど)で報告されている。第VII因子はTFと複合体を形成して外因系の開始相を担うため、欠乏するとPTのみが延長しAPTTは正常にとどまるという特徴的なパターンを示す。臨床的には他の凝固因子欠乏に比べて出血傾向が軽度、あるいは無症候性にとどまることが多く、偶発的な術前検査の異常として発見される例も少なくない。

その他の遺伝性凝固因子欠乏

頻度は低いものの、第XI因子欠乏(内因系上流、出血傾向は比較的明瞭)、第X因子欠乏(共通系、特定の犬種で重度の出血を来す)、フィブリノゲンの量的欠乏(無フィブリノゲン血症)や質的異常(異常フィブリノゲン血症)なども報告されている。一方で第XII因子欠乏は、APTTを著明に延長させるにもかかわらず臨床的な出血傾向をほとんど伴わない点が特徴で、これは第XII因子が生体内での止血反応の開始にはほとんど寄与しないためと考えられている(細胞ベースモデルにおいて第XII因子は必須の初期トリガーではない)。この乖離は「検査値の異常=出血傾向」とは限らないことを示す好例であり、術前スクリーニングでAPTT延長が判明した際の解釈に注意を要する。

CHAPTER 07 ／ 図7

二次止血異常の発生機序② ― 後天性凝固障害(ビタミンK拮抗薬中毒・肝疾患)

後天性の二次止血異常は先天性に比べてはるかに遭遇頻度が高く、多くの場合複数の凝固因子が同時に影響を受ける。本章では代表例として、犬猫の中毒診療で頻繁に遭遇する抗凝固性殺鼠剤中毒と、複雑な病態生理を示す肝疾患関連凝固障害を取り上げる。

ビタミンK依存性凝固因子とビタミンKサイクル

第II・VII・IX・X因子(そして生理的抗凝固因子であるプロテインC・プロテインSも)は、肝臓での合成過程においてビタミンK依存性のγ-カルボキシル化という翻訳後修飾を受けて初めて、カルシウムイオンやリン脂質膜へ結合できる機能的な分子となる。この反応には還元型ビタミンK(ビタミンKヒドロキノン)が必要で、反応が進むとビタミンKエポキシドが生じる。生じたエポキシドはビタミンKエポキシド還元酵素(VKORC1)によって再び還元型へと再生され、少量のビタミンKを繰り返し利用する「ビタミンKサイクル」を形成している。

抗凝固性殺鼠剤(クマリン系・インダンジオン系)の作用機序

クマリン系(ワルファリン、ブロマジオロン、ジフェチアロンなど)やインダンジオン系の抗凝固性殺鼠剤は、VKORC1を阻害することでビタミンKサイクルを止める。その結果、還元型ビタミンKが枯渇し、新たに合成される第II・VII・IX・X因子はγ-カルボキシル化を受けられず、カルシウム依存性のリン脂質膜結合ができない機能不全型の分子として血中に放出される。重要なのは、この機序が「既存の(すでに機能している)凝固因子」を破壊するのではなく、「新規に合成される凝固因子」の機能獲得を妨げる点である。そのため中毒後、既存因子の血中半減期に応じたタイムラグを経てから症状が顕在化する。ビタミンK依存性因子のなかで血中半減期が最も短い第VII因子から先に活性が低下するため、PTがAPTTに先行して延長するという特徴的な時間経過を示す。中毒がさらに進行すると第IX・X・II因子の活性も低下し、APTTも延長する。第二世代のクマリン系殺鼠剤(ブロマジオロンなど)は体内蓄積性・作用持続時間が長く、治療用のビタミンK1投与を数週間にわたって継続する必要がある点が実務上重要である。

肝疾患に伴う凝固障害 ― 「再バランス化した止血」という複雑さ

肝臓はvWFを除くほぼ全ての凝固因子の産生の場であると同時に、アンチトロンビンやプロテインC・プロテインSといった生理的抗凝固因子の産生の場でもある。したがって重度の肝不全では、出血側に傾く要因(凝固因子産生低下、ビタミンK依存性因子のγ-カルボキシル化障害、胆汁うっ滞に伴う脂溶性ビタミンKの吸収不良)と、血栓側に傾く要因(抗凝固因子の産生低下)が同時に存在する。この均衡状態は「再バランス化した止血(rebalanced hemostasis)」と呼ばれ、PT・APTTの延長度が必ずしもそのまま出血リスクの高さを意味しない、という肝疾患特有の解釈の難しさを生む。さらに肝疾患では脾腫による血小板の脾プーリングや、肝臓で産生されるトロンボポエチンの低下による血小板産生低下も合併しやすく、一次止血の異常が重複することも多い。

CHAPTER 08 ／ 図8

播種性血管内凝固(DIC)の発生機序

播種性血管内凝固(disseminated intravascular coagulation, DIC)は、それ自体が独立した一次性の疾患ではなく、敗血症・腫瘍・膵炎・熱中症・重度の外傷といった基礎疾患によって全身性に凝固系が過剰活性化された結果として生じる後天性の症候群である。局所にとどまるべき凝固反応が全身の微小血管で無秩序に起こるという点が、これまでの章で扱ってきた「局所的な止血」との決定的な違いであり、消費性凝固障害(consumption coagulopathy)とも呼ばれる。

DICの引き金(トリガー)

DICは通常、以下のいずれか、あるいは複数の機序が全身性に働くことで始まる。

• 組織因子の全身性放出― 敗血症における細菌内毒素や炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-6など)の刺激により、単球や血管内皮細胞が本来発現しないはずのTFを大量に発現するようになる。腫瘍細胞自体がTFやTF様の凝固促進因子を発現する場合もある(腫瘍随伴性DIC)。
• 広範な血管内皮障害― 熱中症、重度の敗血症、免疫介在性溶血性貧血(IMHA)などでは血管内皮細胞そのものが広範に傷害され、内皮下組織が全身の血管内で同時多発的に露出する。
• 直接的な凝固活性化物質の血中への流入― 溶血に伴い赤血球膜由来のリン脂質やADPが血中に放出される、あるいは膵炎で活性化した膵酵素が凝固因子を直接活性化するなど、疾患特異的な経路も存在する。

病態生理 ― 血栓と出血の悪循環

トリガーによって全身性にトロンビンが生成されると、以下のような自己増強的な悪循環が形成される。

• 全身の微小血管内で同時多発的にフィブリン血栓(微小血栓, microthrombi)が形成される。
• 微小血栓の形成に血小板・凝固因子(特にフィブリノゲン)が大量に動員され、供給が追いつかず消費性に減少していく。
• 微小血栓によって諸臓器(腎臓、肺、消化管など)の微小循環が障害され、多臓器不全へと進行しうる。
• 並行して線溶系(プラスミン)が代償的に活性化し(二次線溶)、フィブリン分解産物(FDP)・Dダイマーが著増する。しかしFDPそのものがフィブリンモノマーの重合を阻害し、また血小板膜に結合して血小板機能を障害する作用を持つため、皮肉にも止血能をさらに悪化させる方向に働く。
• 血小板・凝固因子の消費が産生を上回ると、血小板減少・低フィブリノゲン血症・PT/APTT延長という「凝固因子が足りない」状態が顕在化し、微小血栓形成の初期像とは対照的に、重度の出血傾向(点状出血、粘膜出血、穿刺部からの持続出血)を呈するようになる。

代償性DICと非代償性DIC

DICは「あるかないか」の二択ではなく、消費と代償産生のバランスによって連続的なスペクトラムを形成する。骨髄・肝臓による代償的な産生が消費に追いついている段階では、血小板数やフィブリノゲンの軽度な変動にとどまり、臨床的にも見逃されやすい(代償性/潜在性DIC, non-overt DIC)。消費が代償を上回ると、血小板減少・低フィブリノゲン血症・PT/APTT延長・Dダイマー著増という古典的なパターンが顕在化する(非代償性DIC, overt DIC)。この連続性ゆえに、DICは単一の検査値ではなく複数の凝固パラメータを組み合わせたスコアリングによって評価することが推奨されている。

CHAPTER 09 ／ 図9

血栓症・過凝固状態の発生機序 ― 猫の動脈血栓塞栓症を含む

これまでの章で扱った出血傾向とは対照的に、過凝固状態(hypercoagulability)により病的な血栓が血管内に形成される病態も、犬猫の臨床で重要な位置を占める。19世紀にVirchowが提唱した3つの要因(Virchowの三徴)は、現在も血栓形成の発生機序を整理するための基本的な枠組みとして広く用いられている。

Virchowの三徴

• 血流のうっ滞(stasis)― 心疾患による心腔内の血流停滞、長期臥床・不動化、局所的な血管の拡張や圧迫などにより血流速度が低下すると、活性化した凝固因子や血小板が局所に留まりやすくなり、血栓形成が促進される。
• 血管内皮障害(endothelial injury)― 血管炎、留置カテーテル、外傷などにより内皮の抗血栓性(トロンボモジュリン・TFPI・プロスタサイクリンなどによる血栓形成抑制作用)が失われると、その部位が血栓形成の起点となる。
• 血液凝固能亢進(hypercoagulability)― 凝固因子の増加、生理的抗凝固因子(特にアンチトロンビン)の減少、線溶能の低下など、血液そのものが凝固しやすい状態に傾くことを指す。

犬でよくみられる過凝固状態の基礎疾患

• 蛋白漏出性腎症(PLN)― 糸球体障害により、アルブミンに近い分子量を持つアンチトロンビンが尿中へ漏出し、血中AT濃度が低下する。ATはトロンビン・第Xa因子を中和する主要な生理的抗凝固因子であるため(第4章参照)、その喪失は直接的な過凝固状態を招く。同時にアルブミン喪失に伴う膠質浸透圧低下・脱水・血液濃縮も血栓リスクをさらに高める。
• 副腎皮質機能亢進症(クッシング症候群)― 慢性的な高コルチゾール血症により第VIII因子・フィブリノゲンなど複数の凝固因子が増加し、同時にPAI-1上昇を介して線溶が抑制される結果、過凝固状態を来す。
• 免疫介在性溶血性貧血(IMHA)― 溶血に伴い赤血球膜由来のリン脂質やADPが血中に放出されることに加え、全身性の炎症反応と血管内皮の活性化が複合的に働き、非常に強い血栓性素因を形成する。血栓塞栓症(特に肺血栓塞栓症)はIMHAにおける主要な死因の一つとされる。
• 膵炎― 全身性炎症反応症候群(SIRS)様の病態と局所的な血管内皮障害が組み合わさり、血栓形成を促進しうる。

CHAPTER 10 ／ 図10

検査所見から機序を推定する ― 犬猫の種差と診断的アプローチ

最終章では、第1〜9章で解説してきた発生機序を踏まえ、実際の臨床検査パネルの結果からどのように障害された機序を推定していくかを整理する。個々の検査値を暗記するのではなく、「この検査は止血のどの段階を反映しているか」という機序ベースの理解に立ち返ることで、初見の症例にも応用が利く。

基本検査パネルが反映する機構

パターン認識による機序推定

個々の検査値を組み合わせたパターンから、障害されている可能性が高い機序を絞り込むことができる。以下のフローは典型例を示したものであり、実際には複数の機序が併存する症例(例:肝疾患に伴う血小板減少と凝固因子低下の併存)も多い点に留意する。

犬猫の種差 ― 診断アプローチに影響する点の総括

これまでの章で触れた種差を、診断アプローチの観点から改めて整理する。

• 猫では検体由来の血小板凝集による偽性血小板減少症が多く、血小板数低値を確認した際は必ず塗抹標本の鏡検を行う(第2章)。
• 猫の血栓塞栓症は心筋症に伴う動脈系(大動脈分岐部への鞍状血栓)が中心である一方、犬ではPLN・IMHA・クッシング症候群に伴う静脈系血栓症がより注目される(第9章)。
• 先天性凝固因子欠乏の多くは犬種特異的な報告が多く、家族歴・犬種歴の聴取が診断の初期段階で有用な情報となる(第6章)。
• 猫における血友病A/Bはまれではあるが存在し、若齢個体の去勢・避妊手術前の出血リスク評価で考慮されることがある(第6章)。