犬と猫の腎臓 ー 尿生成編
ネフロンはいかにして尿をつくるか

腎臓の全体像とネフロンの構造

腎臓は単なる「老廃物のフィルター」ではない。血液量と血圧の調節、電解質と酸塩基平衡の維持、エリスロポエチン産生による造血刺激、ビタミンDの活性化、飢餓時の糖新生など、生体の恒常性を支える中心的な臓器である。これらすべての機能は、腎臓の実質を構成する数十万〜百万単位の微小な機能単位であるネフロン(nephron)によって担われている。

ネフロンという最小単位

1個のネフロンは、大きく分けて次の構造からなる連続した1本の管である。

• 腎小体(renal corpuscle):糸球体(毛細血管の房)とそれを包むボウマン嚢からなり、血液の濾過が行われる場所。
• 近位尿細管(proximal tubule):濾過された原尿の大部分の水・電解質・グルコース・アミノ酸を再吸収する、いわば「大量回収」の場。
• ヘンレのループ(loop of Henle):下行脚と上行脚からなり、髄質の浸透圧勾配を作り出すことで尿の濃縮を可能にする対向流系の心臓部。
• 遠位尿細管(distal tubule):緻密斑を含み、微調整的な再吸収・分泌を行う。
• 集合管(collecting duct):複数のネフロンから尿を集め、抗利尿ホルモン(ADH)の作用を受けて最終的な尿量・濃度を決定する。

皮質性ネフロンと傍髄質性ネフロン

すべてのネフロンが同じ形をしているわけではない。腎小体が皮質の浅い部分にあり、ヘンレのループが短く外髄質までしか届かない皮質性ネフロン(cortical nephron)と、腎小体が皮質と髄質の境界付近(傍髄質)にあり、ループが内髄質の深部、腎乳頭近くまで達する傍髄質性ネフロン(juxtamedullary nephron)とに分類される。

傍髄質性ネフロンの長いループこそが、対向流増幅系によって髄質深部に高浸透圧環境を作り出す主役であり、その割合と長さが動物種ごとの尿濃縮能力の上限を大きく左右する。

尿生成の3つの基本過程

ネフロンが行う仕事は、突き詰めると次の3つの過程の組み合わせに集約される。

最終的に尿中に排泄される量は、次の単純な式で表すことができる。

腎臓の肉眼解剖学(犬・猫の比較)

犬・猫ともに腎臓は後腹膜腔(腹膜の背側)に左右1対存在し、そら豆型をしている。右腎は左腎よりもやや頭側(肝臓の腎圧痕に接するため)に位置し、猫では触診でも比較的容易に触れられることが臨床上重要である。

被膜と実質の構成

腎臓の表面は線維性の腎被膜(renal capsule)で覆われ、健康な状態では剥離しやすい。被膜の内側には大きく分けて2層の実質がある。

• 皮質(cortex):外側の層で、すべての腎小体(糸球体)と近位・遠位尿細管の大部分が存在する。肉眼的に顆粒状に見えるのは、糸球体と曲尿細管が密集しているためである。
• 髄質(medulla):内側の層で、ヘンレのループと集合管が放射状に走行し、線条模様(髄放線)を呈する。犬・猫の腎臓は霊長類などと異なり単一の腎乳頭(unipapillate kidney)を持ち、髄質全体が1つの円錐形の腎乳頭にまとまって腎盂に突出する。

腎盂・腎杯と尿の出口

腎乳頭から滲み出た尿は、腎乳頭を包み込む腎杯(renal pelvis の陥凹部)に集められ、単一乳頭腎である犬猫では複雑な大腎杯・小腎杯の分岐はなく、比較的単純な漏斗状の腎盂(renal pelvis)へ直接流れ込む。腎盂は尿管(ureter)へと移行し、蠕動運動によって尿は膀胱へ運ばれる。

血管系:腎臓を貫く多段階の分岐

腎臓は体重あたりで見ると心拍出量の多くを受け取る、血流の非常に豊富な臓器である。血管は次の順序で分岐していく。

輸出細動脈は、その後もう一段階毛細血管網を形成する点が腎臓の血管系の大きな特徴である。皮質性ネフロンの輸出細動脈は尿細管周囲毛細血管網(peritubular capillaries)となって近位・遠位尿細管を取り巻き、再吸収された水・溶質を回収する。傍髄質性ネフロンの輸出細動脈は髄質深部まで下降するまっすぐな血管である直血管(vasa recta)を形成し、対向流交換系として髄質の浸透圧勾配を維持する役割を果たす(第7章で詳述)。

神経支配とリンパ

腎臓は主に交感神経(腎神経叢由来)の支配を受け、輸入・輸出細動脈の血管緊張、レニン分泌、近位尿細管でのナトリウム再吸収に影響を与える。副交感神経の関与は限定的とされる。リンパ管は皮質の血管に沿って豊富に分布し、間質の水分バランス調整に関与する。

糸球体の組織学

糸球体は、直径わずか100〜200µm程度の球状構造の中に、「大量に濾過するが、必要なものは漏らさない」という一見矛盾した機能を実現する精密な濾過装置を収めている。

ボウマン嚢と糸球体毛細血管網

輸入細動脈は糸球体の中で枝分かれし、多数のループ状毛細血管を形成する。この毛細血管網全体を、二重の袋であるボウマン嚢(Bowman's capsule)が包み込む。ボウマン嚢の外側の壁(壁側上皮)は単層扁平上皮からなり、内側の壁(臓側上皮)は特殊な細胞である足細胞に置き換わっている。両者の間の空間がボウマン腔であり、濾過された原尿が最初に集まる場所である。

濾過膜を構成する3層

血液から原尿が濾し出される際、血液は次の3層構造の濾過膜を通過する。

• 有窓内皮細胞(fenestrated endothelium):直径約70〜100nmの窓(フェネストレーション)が多数開いた内皮細胞。血球や大きな物質を通さないが、水や溶質、比較的小さな蛋白は自由に通過できる。
• 糸球体基底膜(glomerular basement membrane, GBM):内皮細胞と足細胞が共同で産生するIV型コラーゲンとプロテオグリカンからなる厚い膜。物理的なサイズバリアであると同時に、負に荷電したプロテオグリカン(ヘパラン硫酸など)により、同じく負に荷電したアルブミンなどの蛋白の通過を電荷的に妨げる電荷バリアとしても働く。
• 足細胞(podocyte)とスリット膜(slit diaphragm):足細胞は「足突起(foot process)」と呼ばれる細い突起を伸ばしてGBMを覆い、隣り合う足突起の間の隙間(濾過スリット)を、ネフリンなどの蛋白からなるスリット膜が橋渡しする。これが最終的な分子ふるいとして機能する。

メサンギウム細胞

毛細血管ループの間を埋めるように存在するメサンギウム細胞(mesangial cell)は、平滑筋様の収縮能を持ち、毛細血管の形態維持、糸球体濾過面積の調節、老廃物や免疫複合体の貪食といった役割を担う。メサンギウム細胞の増殖や基質の増加は、糸球体腎炎の重要な組織学的所見となる。

傍糸球体装置(juxtaglomerular apparatus)

遠位尿細管が自らの起源である腎小体の血管極に戻ってくる部位には、3種類の細胞からなる特殊な構造、傍糸球体装置が形成される。

この装置は、尿細管糸球体フィードバックとレニン分泌調節という、腎臓の自己調節にとって中心的な役割を担う(第9章・第10章で詳述)。

尿細管・集合管の組織学

糸球体を出た原尿は、形態も機能もまったく異なるいくつもの上皮区画を通過しながら、最終的な尿へと作り変えられていく。それぞれの区画の組織像は、その区画が担う機能を色濃く反映している。

近位尿細管:再吸収のための「働き者」上皮

近位尿細管の上皮細胞は、単層立方〜円柱上皮で、管腔側の細胞膜に無数の微絨毛が密生する刷子縁(brush border)を持つ。これにより表面積が飛躍的に増大し、大量の水・溶質の再吸収に対応している。細胞質には基底側膜のNa+/K+-ATPaseを駆動するためのミトコンドリアが非常に豊富で、好酸性(エオジン好性)に強く染色される。

ヘンレのループ:場所によって姿を変える上皮

ヘンレのループは解剖学的にも組織学的にも大きく4つの区画に分けられる。

• 太い下行脚(近位直部):近位尿細管の続きで、同様に刷子縁を持つ立方上皮。
• 細い下行脚(thin descending limb):扁平で単純な上皮となり、水を非常によく通す(アクアポリン1が豊富)一方、能動輸送体をほとんど持たない。
• 細い上行脚(thin ascending limb):引き続き扁平上皮だが、水は通さず受動的にNaClを通す。
• 太い上行脚(thick ascending limb, TAL):再び立方上皮となり、Na-K-2Cl共輸送体(NKCC2)を介した能動的なNaCl再吸収を行うが、水はほとんど通さない。この「水を通さずに塩だけ汲み出す」性質が対向流増幅系の要となる(第7章)。

遠位尿細管:緻密斑を含む微調整区画

遠位尿細管も立方上皮からなるが、近位尿細管に比べて微絨毛が乏しく、細胞膜の基底側の陥入(側底膜の襞)が発達している。この部分にサイアザイド感受性のNa-Cl共輸送体(NCC)が発現し、精密なナトリウム再吸収の調節点となる。

集合管:2種類の細胞が同居する終着点

集合管には機能の異なる2種類の細胞が入り混じって存在する。

糸球体濾過のしくみ

糸球体濾過は、圧力差によって血漿成分を非選択的にふるいにかける、いわば受動的な物理現象である。しかしその「圧力差」がどのように生まれ、どう調節されているかを理解することが、腎生理学の出発点になる。

スターリング力による濾過圧の決定

糸球体毛細血管から水と溶質が押し出される力(正味濾過圧)は、血管系と同じくスターリングの法則に従い、次の4つの力の合計で決まる。

正味濾過圧 = P_GC − P_BS − π_GC であり、これに糸球体濾過膜の水透過性と面積を反映した濾過係数(K_f)を掛け合わせたものが、片方の糸球体で単位時間あたりに濾過される量となる。

糸球体濾過量(GFR)とその調節

すべてのネフロンの濾過量を合計したものが糸球体濾過量(glomerular filtration rate, GFR)であり、腎機能全体を表す最も重要な指標である。GFRは輸入細動脈・輸出細動脈それぞれの血管緊張の変化によって鋭敏に調節される。

• 輸入細動脈の収縮 → 糸球体への血流が減少 → P_GC低下 → GFR低下
• 輸出細動脈の収縮 → 糸球体からの血液流出が妨げられる → P_GC上昇 → GFR上昇(ただし過度な収縮は腎血漿流量を減らし、長期的にはGFRを損なう)

この輸入・輸出細動脈の使い分けは、アンジオテンシンIIが主に輸出細動脈を収縮させることでGFRを保持しようとする仕組み(第9章)や、NSAIDsが輸入細動脈拡張性のプロスタグランジンを阻害することでGFRを低下させる薬理学的機序(第15章)を理解するうえで欠かせない前提知識となる。

濾過率(filtration fraction)とサイズ・電荷選択性

腎血漿流量のうちどれだけの割合が実際に濾過されるかを示す濾過率は、通常20%前後である。また第3章で述べた濾過膜のサイズバリア・電荷バリアにより、アルブミンのような分子量の大きい陰性荷電蛋白はほとんど濾過されず、正常な原尿はほぼ無蛋白の血漿超濾液となる。

近位尿細管における再吸収

糸球体で濾過された原尿は、1日あたり犬でも猫でも体重相応に驚くほど大量になる(たとえば体重10kgの犬でGFRからの原尿量は1日あたり数十リットルにも達する)。もしこの原尿がそのまま排泄されれば、動物は数分で致死的な脱水に陥る。近位尿細管は、この原尿のおよそ65〜70%という大部分の水・溶質を、いわば「まとめて」回収する場である。

ナトリウムを駆動力とした共輸送

近位尿細管における再吸収の根幹にあるのは、基底側膜に存在するNa+/K+-ATPaseが細胞内のNa+濃度を低く保ち続けることで作られる、管腔からのNa+流入の駆動力である。この駆動力を利用して、管腔側膜にある各種の共輸送体が働く。

• ナトリウム・グルコース共輸送体(SGLT2、続いてSGLT1):管腔のグルコースをNa+と一緒に細胞内へ運び込む。正常な血糖・GFRの範囲では、濾過されたグルコースはほぼ100%再吸収される。
• ナトリウム・アミノ酸共輸送体:各種アミノ酸をそれぞれ専用の輸送体でNa+と共輸送する。
• ナトリウム・重炭酸の再吸収:管腔側の炭酸脱水酵素(carbonic anhydrase)がCO2とH2Oから作ったH+をNa+/H+交換体(NHE3)で管腔へ排出し、これがHCO3-と結合してCO2に戻り細胞内に拡散、細胞内で再びHCO3-として基底側から血液へ戻る、という間接的な経路で行われる。

水の再吸収:アクアポリン1による受動的追随

近位尿細管上皮の細胞膜には水チャネルであるアクアポリン1(AQP1)が管腔側・基底側の両方に豊富に存在し、水に対して非常に高い透過性を持つ。そのため、溶質の再吸収によって生じたわずかな浸透圧差に水が速やかに追随し、近位尿細管では水と溶質がほぼ等張のまま(等浸透圧性に)再吸収される。

糸球体尿細管バランス(glomerulotubular balance)

GFRが変動しても、近位尿細管はおおむね濾過量の一定割合(約65〜70%)を再吸収し続ける性質があり、これを糸球体尿細管バランスと呼ぶ。これにより、GFRの短期的な変動が下流の尿細管に過大な負荷をかけることを防いでいる。

ヘンレのループと尿濃縮の対向流機構

本書のテーマの核心とも言えるのがこの章である。腎臓が「水を大量に飲んだときは薄い尿を、水が足りないときは濃い尿を」自在に作り分けられるのは、ヘンレのループと集合管、そして直血管が織りなす対向流増幅系(countercurrent multiplication)の働きによる。

下行脚と上行脚:異なる透過性を持つ2本の管

ヘンレのループの2つの脚は、互いに逆向きに髄質を貫く「対向流」の関係にあり、それぞれ異なる透過性を持つ。

• 下行脚:水を非常によく通す(アクアポリン1が豊富)が、NaClなどの溶質はほとんど通さない。周囲の間質が高浸透圧であれば、水は間質側へどんどん引き出され、管腔内の尿は下降するにつれて濃縮されていく。
• 上行脚(特に太い上行脚):水をまったく通さないが、Na-K-2Cl共輸送体(NKCC2)によってNaClを能動的に間質へ汲み出す。水を伴わずに塩だけが出ていくため、管腔内の尿は上昇するにつれてどんどん薄まっていく。

対向流増幅系:小さな差を積み重ねて大きな勾配を作る

太い上行脚がNaClを汲み出すことで、その周囲の間質の浸透圧がわずかに上昇する。この間質浸透圧の上昇は隣接する下行脚から水を引き出し、下行脚内の尿を濃縮する。濃縮された尿がループの先端まで下降し上行脚に入ると、そこでもまたNaClが汲み出され、さらに間質浸透圧を高める。この過程がループの長さ全体にわたって連鎖的に繰り返されることで、皮質から髄質深部・腎乳頭に向かって浸透圧が段階的に積み上がっていく。これが「対向流増幅系」と呼ばれる所以であり、1か所ごとの浸透圧差はわずかでも、ループ全体では非常に大きな勾配(犬で約1200 mOsm/kg、猫ではそれ以上に達する)を作り出すことができる。

尿素のリサイクリングによる勾配の強化

髄質深部の高浸透圧環境の形成には、NaClだけでなく尿素も重要な役割を果たす。集合管の髄質深部(内髄質集合管)は、ADHの作用下で尿素透過性の高い状態になり、尿中の尿素の一部が間質へ拡散する。この尿素は間質浸透圧を直接高めるとともに、一部が細い下行脚・上行脚へ再び取り込まれてループを巡る「尿素リサイクリング」を形成し、髄質深部の浸透圧をさらに底上げする。

直血管(vasa recta):勾配を洗い流さないための工夫

髄質深部まで血液を送り届ける直血管も、もし普通の毛細血管のように振る舞えば、豊富な血流によって髄質の浸透圧勾配をあっという間に「洗い流して」しまう。しかし直血管はヘンレのループと平行に走る対向流の配置をとり、下行する血管では水が出て溶質が入り、上行する血管ではその逆が起こる対向流交換(countercurrent exchange)によって、血流を保ちながらも髄質の浸透圧勾配をほとんど損なわずに維持することができる。

遠位尿細管・集合管とADHの作用

ヘンレのループを出た尿は、実はこの時点で血漿よりも薄い(低張)状態になっている。ここから先の遠位尿細管・集合管は、体の水分状態に応じて「このまま薄い尿として捨てるか」「ADHの力を借りて水を回収し、濃い尿にするか」を最終的に決定する調整弁の役割を果たす。

遠位尿細管:サイアザイド感受性のNaCl再吸収

遠位尿細管(特に遠位曲尿細管)の管腔側膜には、Na-Cl共輸送体(NCC)が発現し、NaClの再吸収を担う。この輸送体はサイアザイド系利尿薬の直接の標的であり(第14章)、遠位尿細管はここでも水をほとんど通さないため、NaClの再吸収は管腔内の尿をさらに希釈する方向に働く。

集合管主細胞:アルドステロンとENaC

集合管の主細胞は、管腔側膜の上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)を介してNa+を再吸収し、これと電気的に共役する形でROMKチャネルを介してK+を尿中へ分泌する。この過程は副腎皮質から分泌されるアルドステロンによって強く促進され、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS、第9章)の最終的な効果器としての役割を担う。

ADH(バソプレシン)による水の再吸収調節

集合管の水に対する透過性は、通常は非常に低い。しかし下垂体後葉から分泌される抗利尿ホルモン(ADH、バソプレシン)が主細胞の基底側膜にあるV2受容体に結合すると、細胞内でcAMPを介したシグナルが働き、細胞内の小胞に貯蔵されていたアクアポリン2(AQP2)が管腔側の細胞膜へ挿入される。これにより集合管の水透過性が劇的に高まり、髄質の高浸透圧環境(第7章)へ向けて水が引き出され、尿は濃縮される。

• 体が脱水傾向・血漿浸透圧上昇 → 視床下部の浸透圧受容器が感知 → ADH分泌増加 → AQP2発現増加 → 水の再吸収増加 → 少量・高濃度の尿
• 体が水分過剰・血漿浸透圧低下 → ADH分泌抑制 → AQP2が細胞膜から回収される → 水の再吸収低下 → 大量・低濃度の尿

間在細胞による酸塩基の最終調整

集合管にはもう一種類、主細胞とは異なる間在細胞が存在する(第4章)。A型間在細胞は管腔側のH+-ATPaseによってH+を能動的に分泌し、アシドーシスに対応する。B型間在細胞はその逆に、HCO3-を分泌してアルカローシスに対応する。この双方向の調整能力により、集合管は体の酸塩基状態に応じた「最後の微調整」を行っている。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)

腎臓は単に血液を濾過するだけでなく、自ら血圧・体液量を感知し、全身の循環系に働きかけるホルモン系の出発点でもある。その代表がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)である。

レニン分泌の3つの引き金

第3章で紹介した傍糸球体装置は、少なくとも次の3つの経路でレニン分泌の引き金となる情報を統合している。

• 緻密斑によるNaCl感知:遠位尿細管に到達するNaCl濃度が低下すると(=GFR低下や有効循環血漿量の減少を反映)、緻密斑が傍糸球体細胞にレニン分泌を促す信号を送る。
• 傍糸球体細胞自体の血圧感知:輸入細動脈の血管壁にある傍糸球体細胞は、灌流圧そのものの低下を機械的に感知してレニン分泌を増加させる(腎内圧受容器)。
• 交感神経系の関与:全身の血圧低下は交感神経を活性化し、β1受容体を介して傍糸球体細胞から直接レニン分泌を促す。

アンジオテンシンカスケード

レニンは肝臓由来のアンジオテンシノーゲンを分解して不活性なアンジオテンシンIを生成する。アンジオテンシンIは主に肺血管内皮に豊富なアンジオテンシン変換酵素(ACE)によって、強力な生理活性を持つアンジオテンシンIIへと変換される。

アンジオテンシンIIの多面的な作用

アルドステロンは第8章で述べた通り、集合管主細胞のENaCを介したナトリウム再吸収とカリウム分泌を促進する。これら一連の作用はすべて「循環血漿量を増やし、血圧を維持する」という一つの目的に収斂している。

尿細管糸球体フィードバックとの連携

緻密斑によるNaCl感知は、レニン分泌だけでなく、輸入細動脈の緊張を直接調節する尿細管糸球体フィードバック(tubuloglomerular feedback, TGF)にも関与しており、両者は密接に連携してGFRと循環血漿量の恒常性を守っている(第10章で詳述)。

腎血流の自己調節と酸塩基平衡

腎血流・GFRの自己調節

腎臓は、全身の血圧が比較的広い範囲(およそ80〜180mmHg程度)で変動しても、腎血流量とGFRをほぼ一定に保つ優れた自己調節能を持つ。この自己調節は主に2つの機序による。

• 筋原性反応(myogenic response):輸入細動脈の平滑筋が血管壁の伸展を感知し、灌流圧が上昇すると反射的に収縮して血流の急増を防ぐ。逆に灌流圧が低下すると弛緩して血流を保とうとする。
• 尿細管糸球体フィードバック(TGF):GFRが上昇すると緻密斑に到達するNaCl量が増加し、これを感知した緻密斑がアデノシンなどの伝達物質を介して同じネフロンの輸入細動脈を収縮させ、GFRを元に戻そうとする負のフィードバックである。

これらの機序により、全身血圧の変動が糸球体内の圧力・濾過量に直接影響しにくい仕組みができている。ただし自己調節能には限界があり、重度の低血圧(敗血症性ショックなど)や、逆に自己調節の破綻を伴う疾患では、腎血流・GFRが血圧に依存して大きく変動するようになる(第11章の腎前性AKI)。

酸塩基平衡調節における腎臓の役割

肺が呼吸によって数分〜時間単位でCO2を調整するのに対し、腎臓は時間〜日単位というやや長い時間軸で、体内の不揮発性酸の排泄と重炭酸の産生・保持を通じて酸塩基平衡を調節する。

• 濾過された重炭酸の再吸収:近位尿細管で濾過されたHCO3-のおよそ80〜90%が、第6章で述べた炭酸脱水酵素を介した機構で再吸収される。残りは主に太い上行脚と集合管間在細胞で回収される。
• アンモニア産生と排泄:近位尿細管はグルタミンを代謝してアンモニウムイオン(NH4+)を産生し、尿中へ分泌する。これは腎臓が新たな重炭酸を産生しながら酸を排泄できる、量的に最も重要な経路である。アシドーシスが持続すると、このアンモニア産生能力は数日かけて適応的に増強される。
• 滴定酸としてのリン酸緩衝:尿中のリン酸緩衝系(HPO4 2- + H+ → H2PO4-)も、集合管で分泌されたH+の一部を中和し、滴定酸として排泄される。

急性腎障害(AKI)の病態生理

急性腎障害(acute kidney injury, AKI)は、数時間〜数日という短期間でGFRが急激に低下する病態であり、これまでの章で学んだ「濾過・再吸収・分泌」のいずれか、あるいは複数が急速に破綻した状態として理解できる。原因は伝統的に腎前性・腎性・腎後性の3つに分類される。

腎前性AKI:腎臓自体はまだ健常

脱水、出血、心拍出量低下、敗血症などによる腎灌流の低下が原因で、腎実質そのものはまだ傷害されていない状態。第10章で述べた自己調節能の限界を超えると腎血流・GFRが血圧に依存して低下し、乏尿とともに腎前性の高窒素血症(BUN・クレアチニンの上昇)がみられる。この段階では原因(灌流)を是正すれば速やかに可逆的である。

腎性AKI:尿細管・糸球体・血管自体の傷害

腎前性の状態が遷延したり、直接的な腎毒性物質・虚血にさらされたりすると、尿細管上皮細胞自体が傷害される急性尿細管壊死(acute tubular necrosis, ATN)に至る。近位尿細管は代謝要求が高くミトコンドリアに富む(第4章)ため、虚血にも毒性物質にも特に脆弱である。

腎後性AKI:尿の通り道の閉塞

尿路結石やその他の原因による尿管・尿道の閉塞では、下流の圧上昇がボウマン嚢内静水圧(第5章)を高め、濾過圧そのものを低下させる。猫の尿道閉塞(FLUTD関連)は緊急疾患の代表例であり、閉塞解除が遅れるほど高カリウム血症や尿毒症が進行する。

IRIS AKIグレーディング

国際獣医腎臓病研究グループ(International Renal Interest Society, IRIS)は、AKIの重症度を血清クレアチニンの上昇幅や尿量に基づいてグレード分類しており、早期介入と予後評価の指標として臨床で広く用いられている。

慢性腎臓病(CKD)とIRIS病期分類

慢性腎臓病(chronic kidney disease, CKD)は、犬猫、特に高齢猫で非常に高い頻度でみられる進行性・不可逆性の疾患であり、AKIとは対照的に数か月〜数年の経過をたどる。

ネフロン喪失と代償性肥大、そして悪循環

原因(慢性糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、多発性嚢胞腎、加齢変化など)を問わず、CKDが進行するとネフロンの数そのものが不可逆的に減少していく。残存するネフロンは代償的に濾過量を増やそうとして肥大し、糸球体内圧が上昇する(糸球体高血圧、第9章のRAAS慢性活性化を参照)。この代償機構自体が長期的には残存糸球体にさらなる傷害を与え、糸球体硬化・尿細管萎縮・間質線維化が進行するという悪循環(進行性ネフロン喪失の悪循環)が、CKDの病態生理の中心にある。

IRIS病期分類

IRISは、安定した状態での空腹時血清クレアチニン値(近年はSDMAも併用)に基づき、CKDをステージ1(腎障害はあるが非高窒素血症性)からステージ4(重度の高窒素血症)まで分類する。さらに各ステージ内で、蛋白尿の程度(尿蛋白/クレアチニン比、UPC)と全身性高血圧の有無によるサブステージ分類を行うことで、治療方針(食事療法、降圧薬、ACE阻害薬など)の選択に役立てている。

SDMAという早期マーカー

血清クレアチニンはGFRが約75%以上低下しないと明確に上昇しないのに対し、SDMA(症例によってはGFRの約25〜40%低下の時点)はより早期に上昇するとされ、早期発見のためのマーカーとして近年広く活用されている(第5章も参照)。

蛋白尿という進行因子であり指標でもあるもの

糸球体高血圧や糸球体傷害によって生じる蛋白尿は、単なる「腎障害の結果」であるだけでなく、漏出した蛋白が尿細管上皮に炎症・線維化を引き起こす「進行を加速させる要因」でもあることが知られている。そのため、UPC比の測定とその低減を目指した治療(ACE阻害薬など、第15章)は、CKD管理の重要な柱の一つとなっている。

糸球体疾患・尿細管間質性疾患の病理

糸球体腎炎(glomerulonephritis)

免疫複合体が糸球体基底膜(GBM)やメサンギウムに沈着することで生じる炎症性疾患群であり、第3章で述べた濾過膜の3層構造のいずれかが直接の標的となる。感染症、腫瘍、免疫介在性疾患などに続発することが多く、蛋白尿(しばしばネフローゼ域の高度蛋白尿)を主徴とする。

糸球体アミロイドーシス

慢性炎症などに伴い産生されるアミロイドAなどの異常蛋白が、糸球体(および他臓器)の細胞外に線維性沈着物として蓄積する疾患。GBMの構造を物理的に破壊し、著明な蛋白尿を引き起こす。特定の犬種(シャーペイなど)で家族性に多いことが知られている。

尿細管間質性腎炎(tubulointerstitial nephritis)

尿細管上皮とその周囲の間質を主座とする炎症・線維化であり、猫のCKDの主要な組織学的基盤とされる(第12章)。感染、虚血、毒性物質、あるいは加齢に伴う慢性的な軽微傷害の蓄積など、多様な要因が尿細管上皮の傷害と間質の線維芽細胞活性化を引き起こし、最終的にネフロン全体の脱落(糸球体硬化を伴う)に至る。

線維化という共通の終末像

原因が糸球体由来であれ尿細管間質由来であれ、慢性の腎障害は最終的に糸球体硬化・尿細管萎縮・間質線維化という共通の組織学的終末像に収斂していく。この点で、CKDは「単一の疾患」ではなく、多様な原因が同じ最終共通経路(ネフロン喪失とその線維性瘢痕化)をたどった結果としての症候群であると理解することが、診断的アプローチにおいても重要である。

利尿薬の薬理学

ここまでの章で扱った尿細管各部位の輸送体は、そのまま利尿薬の作用点の地図になっている。作用部位が上流(近位尿細管・ヘンレのループ)に近いほど、一般に利尿効果は強力になる。

ループ利尿薬:フロセミドを中心に

フロセミドはNKCC2を阻害し、太い上行脚でのNaCl再吸収を強力に抑制する。これにより①希釈セグメントとしての上行脚の機能が失われ尿が薄まりにくくなること、②髄質間質の浸透圧勾配そのものが弱まること、の両面から強力な利尿効果と尿濃縮能力の低下が生じる。犬猫の心不全(うっ血)管理の中心的薬剤であるが、脱水・低カリウム血症・代謝性アルカローシスといった副作用のモニタリングが欠かせない。

カリウム保持性利尿薬とRAAS

スピロノラクトンはアルドステロン受容体拮抗薬であり、第8章・第9章で見たENaC活性化を抑えることでNa+再吸収とK+分泌の両方を抑制する。他の利尿薬と異なりカリウムを保持する方向に働くため、ループ利尿薬やACE阻害薬(第15章)による低カリウム血症を相殺する目的で併用されることも多い。

RAAS関連薬と腎毒性薬

ACE阻害薬:ベナゼプリル・エナラプリル

第9章で学んだアンジオテンシン変換酵素(ACE)を阻害し、アンジオテンシンIIの生成を減らす。これにより、輸出細動脈の過剰な収縮が緩み糸球体内圧が低下する(抗蛋白尿効果)とともに、アルドステロン分泌の減少を通じて全身血圧の低下、ナトリウム・水分貯留の抑制がもたらされる。犬猫のCKD管理(蛋白尿の低減、第12章)、および心不全管理におけるRAAS慢性活性化(第9章)への対処として広く用いられる。

アンジオテンシン受容体拮抗薬:テルミサルタン

アンジオテンシンII受容体(AT1受容体)を直接遮断する薬剤で、ACE以外の経路で生成されるアンジオテンシンIIの作用も抑えられる点がACE阻害薬と異なる。猫の蛋白尿を伴うCKD管理などで用いられる。

腎毒性のある薬物・物質

本書で学んだ腎臓の各機能ポイントは、そのまま腎毒性のメカニズムを理解する地図としても使える。

腎保護というアプローチ

腎毒性物質を使わざるを得ない場面(造影検査、抗がん剤治療など)では、投与前後の十分な輸液による腎灌流の維持(第5章・第10章の自己調節能を助ける)、腎機能マーカーの事前評価(第5章・第12章)、可能な限り低用量・短期間での使用が、腎保護の基本戦略となる。CKDを合併する動物では、これらの原則がより一層重要になる。