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犬の副腎皮質機能亢進症（クッシング症候群、HAC）は、内分泌疾患のなかでも実地試験でもっとも出題頻度の高いテーマです。国家試験で問われるのは症状の羅列ではなく、「どこが壊れているか」と「どの検査で何がわかるか」の対応関係です。
とくに下垂体依存性・副腎腫瘍性・医原性という3つの病型は、内因性ACTHと副腎の形態がそれぞれ異なる動き方をします。この関係が頭に入っていれば、超音波所見からもACTH刺激試験の結果からも病型を導けます。本記事はこの一点を中心に構成しました。
「副腎皮質機能亢進症（クッシング症候群）」について第73〜77回の試験問題を分析したところ、主なテーマとした問題、または診断や病態の重要な選択肢として扱われている問題は、合計で8問（症例ベースでは7例）出題されています。
1. 疾患の記述・知識を問う問題
第74回 学説B：副腎疾患全般に関する知識問題。犬や猫の副腎皮質機能亢進症の発生割合（下垂体依存性か副腎腫瘍か）について問われています。
第76回 学説B：犬の副腎皮質機能亢進症の臨床徴候（筋肉の萎縮、肝腫大など）について、正しい組み合わせを選択する問題。
第73回 学説B：下垂体疾患に関連して、「ACTH産生腺腫がクッシング症候群の原因となる」という知識が問われています。
2. 症例・実地試験問題（診断と治療）
第75回 実地D：左右対称性の脱毛を呈した犬の症例。組織所見（真皮の石灰沈着など）や、発生に関連するホルモンとして「グルココルチコイド」を選択させる問題。
第74回 実地C 問13：犬の胆嚢の超音波画像から「胆嚢粘液嚢腫」を疑い、その発生と関連が深い疾患として「副腎皮質機能亢進症」を選択させる問題。
3. 病態生理・関連知識を問う問題
第76回 学説B：犬の血栓塞栓症の原因として、適切な疾患の一つに挙げられています。
第74回 学説A：特徴的な病理組織変化である「風船状変性」（肝細胞へのグリコーゲン蓄積）がみられる疾患として出題。
4. 補足（選択肢としての登場）
このほか、以下のように他の疾患の設問において重要な比較対象や選択肢として登場しています。
第74回 学説B：犬の多飲多尿を呈する疾患の選択肢。
第74回 学説B：高カルシウム血症を伴う疾患の選択肢。
第73回 学説B：疾患と治療薬の組み合わせの選択肢。
第75回 学説B：アジソン病の治療薬の設問で、選択肢にクッシング症候群の治療薬である「トリロスタン」が含まれています。
以下のポイントが繰り返し問われる重要事項です。
臨床徴候：左右対称性脱毛、多飲多尿、筋肉萎縮、肝腫大。
診断：ACTH刺激試験。
病理：肝細胞の風船状変性、真皮の石灰沈着。
合併症：胆嚢粘液嚢腫、血栓塞栓症。
- 下垂体依存性・副腎腫瘍性・医原性で内因性ACTHと副腎の形態がどう変わるか
- 副腎腫瘍性では対側副腎が萎縮する理由
- 医原性ではACTH刺激試験が低反応になるという逆転
- UCCRが除外診断に使われ、LDDSTが確定診断に使われる理由
- ACTH刺激試験が治療モニタリングに用いられる理由
- トリロスタンとミトタンの機序の違いと、副作用の回復性が機序どおりにならないこと
1. 3つの病型 — どこが壊れているのか
クッシング症候群は「コルチゾールが過剰である」という結果は共通していますが、その原因がどの階層にあるかによって3つに分かれます。視床下部−下垂体−副腎軸のどこが壊れているかを押さえてください。
図：3つの病型における内因性ACTHと副腎形態の比較。PDHではACTHが増加して両側副腎が腫大するのに対し、ADHと医原性ではコルチゾール過剰の負のフィードバックによりACTHが抑制され、腫瘍側以外の副腎が萎縮する。
1-1. 下垂体依存性（PDH）
もっとも多く、全体の約80〜85%を占めます。下垂体前葉の腺腫（多くは微小腺腫）がACTHを過剰分泌し、その刺激により両側の副腎皮質が対称性に過形成を起こします。プードル、ダックスフンド、ヨークシャーテリア、ミニチュアシュナウザーなど小型犬に多く発生します。
下垂体腫瘍が大きい場合（マクロ腺腫）は、腫瘍そのものによる圧迫で沈うつ・旋回運動・失明などの神経症状を呈することがあり、予後を大きく左右します。
1-2. 副腎腫瘍性（ADH）
約15〜20%を占め、片側の副腎に生じた腺腫または腺癌がコルチゾールを自律的に分泌します。ここで重要なのが負のフィードバックです。
腫瘍から分泌された過剰なコルチゾールが下垂体に負のフィードバックをかけ、ACTH分泌が抑制されます。腫瘍側はACTHに依存せず自律的に分泌を続けますが、反対側の正常な副腎はACTHという栄養刺激を失って萎縮します。
したがって腹部超音波で「片側の副腎腫大＋対側の萎縮」を確認できれば、それだけでADHを強く示唆できます。
腺癌の場合は後大静脈への腫瘍血栓や遠隔転移をきたすことがあり、超音波では血管浸潤の有無もあわせて評価します。
1-3. 医原性
グルココルチコイド製剤の長期投与によって生じます。外因性ステロイドが強くACTHを抑制するため、両側の副腎が萎縮し、内因性コルチゾールはむしろ低値になります。
医原性クッシングでは、臨床症状はクッシング症候群そのものなのに、ACTH刺激試験では反応が乏しく低値を示します。「症状があるのにコルチゾールが上がらない」という逆転が、医原性を見抜く決め手です。投薬歴の聴取が診断の第一歩となります。
1-4. 3病型の鑑別
| 項目 | 下垂体依存性（PDH） | 副腎腫瘍性（ADH） | 医原性 |
|---|---|---|---|
| 頻度 | 約80〜85% | 約15〜20% | 投薬歴による |
| 内因性ACTH | 正常〜高値 | 低値 | 低値 |
| 超音波での副腎 | 両側が対称性に腫大 | 片側腫大＋対側萎縮 | 両側とも萎縮 |
| ACTH刺激試験 | 過剰反応 | 過剰反応（感度は低め） | 低反応 |
| LDDST | 抑制されない（4時間値で抑制後に脱出する例あり） | 抑制されない | — |
2. 臨床症状 — すべてコルチゾールの作用から導ける
症状を個別に暗記する必要はありません。コルチゾールの生理作用を裏返せば、そのまま症状になります。
| コルチゾールの作用 | 過剰により生じる症状 |
|---|---|
| 糖新生促進・インスリン抵抗性 | 高血糖、糖尿病の併発 |
| 蛋白異化 | 筋萎縮、腹壁筋の脆弱化による腹囲膨満（ポットベリー）、肝腫大 |
| ADH作用の拮抗 | 多飲多尿（もっとも多い主訴）、尿比重の低下 |
| 食欲刺激 | 多食 |
| 皮膚のコラーゲン合成抑制 | 左右対称性・非掻痒性の脱毛、皮膚菲薄化、色素沈着、面皰、石灰沈着症 |
| 免疫抑制 | 再発性膀胱炎（無症候性細菌尿）、膿皮症、毛包虫症 |
| 凝固能亢進 | 血栓塞栓症（肺血栓塞栓症は死因となりうる） |
そのほか、喘ぎ（パンティング）、高血圧、蛋白尿、雌の発情停止、雄の精巣萎縮などがみられます。脱毛が「痒みを伴わず、左右対称である」点は、アレルギー性皮膚疾患との鑑別で重要です。
3. 一般検査所見
- ALPの著明な上昇：もっとも高頻度にみられる異常です。犬に特異的なステロイド誘導性ALPが誘導されるためで、肝疾患を疑わせる値まで上昇します。ALTは軽度上昇にとどまります。
- ストレスリューコグラム：好中球増多・単球増多・リンパ球減少・好酸球減少という4項目のパターンです。「増える2つと減る2つ」をセットで覚えてください。
- コレステロール・トリグリセリドの上昇
- 軽度の高血糖
- 尿比重の低下（低張尿）、蛋白尿、細菌尿
- 甲状腺ホルモン（T4）の低下：非甲状腺疾患による見かけ上の低下であり、甲状腺機能低下症と誤診しないよう注意します。
4. 内分泌学的検査 — どの検査で何がわかるか
クッシング症候群の検査は、目的が明確に分かれています。「診断のための検査」「病型鑑別のための検査」「治療モニタリングのための検査」を混同しないことが、この分野を得点源にする鍵です。
4-1. 尿中コルチゾール／クレアチニン比（UCCR）
感度は非常に高いが特異度が低いという性質をもつスクリーニング検査です。したがって「正常なら除外できるが、高値でも確定できない」という使い方になります。除外診断のための検査だと理解してください。
採尿は自宅で行うことが重要です。来院時のストレスによってもコルチゾールは上昇するため、病院での採尿では偽陽性が増えます。
4-2. ACTH刺激試験
合成ACTHの投与前後で血中コルチゾールを測定します。特異度は高いものの感度はやや低く、とくに副腎腫瘍性の検出力が劣ります。それでもこの検査が重視されるのは、他の検査にない2つの役割があるためです。
- 医原性クッシングの診断：低反応を示すのはこの検査だけです。
- 治療のモニタリング：トリロスタンやミトタンの投与量が適切か、過剰になっていないかを評価できます。
4-3. 低用量デキサメタゾン抑制試験（LDDST）
確定診断のための基準検査です。低用量のデキサメタゾンを投与し、投与前・4時間後・8時間後のコルチゾールを測定します。
健常犬では、デキサメタゾンが下垂体に負のフィードバックをかけてACTH分泌が抑制され、コルチゾールは低下します。クッシング症候群では8時間後になっても抑制されません。
さらに、この試験は病型鑑別の情報も与えます。4時間後にいったん抑制され、8時間後に再上昇する（脱出）パターンはPDHを示唆します。副腎腫瘍は自律分泌のためデキサメタゾンにまったく反応しません。
ただし、重篤な非副腎性疾患があると偽陽性が出やすいという弱点があります。全身状態が不安定な症例では、まず基礎疾患の治療を優先します。
4-4. 病型鑑別のための検査
- 内因性ACTH濃度の測定：もっとも確実な鑑別法です。PDHでは正常〜高値、ADHでは低値を示します。ただし検体が不安定で、冷却遠心と凍結輸送など取り扱いに注意を要します。
- 高用量デキサメタゾン抑制試験（HDDST）：高用量では下垂体腺腫でも抑制されることがあるため、抑制されればPDHと判断します。抑制されない場合はADHのほか、抑制されにくいPDHの可能性も残ります。
- 腹部超音波検査：現在もっとも実用的な鑑別手段です。両側対称性の腫大ならPDH、片側腫大と対側萎縮ならADHと判断できます。
- CT・MRI：下垂体腺腫の大きさの評価、副腎腫瘍の血管浸潤や転移の評価に用います。
4-5. 検査の使い分けまとめ
| 検査 | 主な目的 | 特徴 |
|---|---|---|
| UCCR | 除外 | 感度高・特異度低。自宅採尿が必須 |
| ACTH刺激試験 | 医原性の診断／治療モニタリング | 特異度高・感度低。医原性では低反応 |
| LDDST | 確定診断 | 感度が高い。非副腎性疾患で偽陽性 |
| 内因性ACTH | 病型鑑別 | PDHは正常〜高値、ADHは低値。検体の扱いが難しい |
| 腹部超音波 | 病型鑑別 | 対側副腎の萎縮の有無が決め手 |
5. 治療
5-1. トリロスタン
現在の第一選択薬です。3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（3β-HSD）を競合的・可逆的に阻害し、プレグネノロンからプロゲステロンへの変換を妨げることで、コルチゾールをはじめとするステロイドホルモンの合成を低下させます。
可逆的な酵素阻害であるため、過剰投与により副腎皮質機能低下症（医原性アジソン）を生じても、多くは休薬により回復します。PDHとADHのいずれにも使用できます。
トリロスタンには副腎そのものに細胞傷害（副腎壊死）を引き起こす可能性が報告されています。そのため約5%の症例では不可逆性のアジソン病に陥ることが知られています。
薬理作用が可逆的であることと、臨床的な副作用が必ず回復することは別です。「可逆的阻害薬だから安全」という理解は誤りであり、投与中のモニタリングが不可欠です。
副作用として、食欲不振・嘔吐・元気消失といった医原性アジソンの徴候、高カリウム血症と低ナトリウム血症、まれに副腎壊死が報告されています。モニタリングにはACTH刺激試験を用います。
5-2. ミトタン
副腎皮質の束状帯・網状帯を選択的に破壊する細胞傷害性薬物です。薬理作用としては進行性の細胞破壊であり、導入期と維持期に分けた慎重な投与設計が必要です。近年は使用頻度が減少しています。
ミトタンにより生じたアジソン病は、ほとんどの場合に可逆的であり、休薬後の数日から数週間以内に回復します。
束状帯・網状帯が破壊されても、残存した細胞からの再生により機能が回復するためです。「細胞を壊す薬だから一度なったら戻らない」という理解は誤りです。
薬理作用の機序としては、トリロスタン＝可逆的な酵素阻害、ミトタン＝進行性の細胞破壊です。
ただし、この対比をそのまま副作用の回復性に当てはめてはいけません。
| トリロスタン | ミトタン | |
|---|---|---|
| 薬理作用 | 3β-HSDの可逆的阻害 | 副腎皮質の進行性壊死 |
| アジソン病 からの回復 | 多くは可逆的だが、約5%で不可逆 | ほとんどが可逆的。数日〜数週間で回復 |
| 副腎への 直接傷害 | 副腎壊死の報告がある | 本来の作用機序そのもの |
5-3. 外科的治療・放射線治療
- 副腎摘出術：副腎腫瘍に対する根治的治療です。ただし周術期の血栓塞栓症のリスクが高く、また摘出後は対側副腎が萎縮しているため、術後にグルココルチコイドの補充が必要になります。
- 下垂体摘出術（経蝶形骨洞法）：PDHに対する根治療法ですが、実施できる施設は限られます。
- 放射線治療：下垂体マクロ腺腫による神経症状に対して選択されます。
6. 予後
PDHは内科的治療により年単位でのコントロールが可能で、生活の質も改善します。ただし下垂体マクロ腺腫による神経症状がある場合は予後不良です。
ADHでは、腺腫であれば摘出により根治が期待できますが、腺癌で血管浸潤や転移を伴う場合の予後は不良です。
病型を問わず、肺血栓塞栓症は突然死の原因となりうる重要な合併症です。凝固能亢進が背景にあることを念頭に置いた管理が求められます。
7. 国家試験で狙われるポイントの整理
- PDHが約80〜85%、ADHが約15〜20%。頻度の大小を逆にしない。
- ADHでは対側副腎が萎縮する。負のフィードバックによるACTH抑制が理由。
- 内因性ACTHはPDHで正常〜高値、ADHで低値。
- 医原性ではACTH刺激試験が低反応。症状があるのにコルチゾールが上がらない。
- ストレスリューコグラムは好中球↑単球↑リンパ球↓好酸球↓。
- ALPの著明上昇（ステロイド誘導性ALP）。ALTは軽度。
- UCCRは除外診断用。高値でも確定できない。自宅採尿が必要。
- 確定診断はLDDST。ACTH刺激試験ではない。
- ACTH刺激試験は治療モニタリングに用いる。
- トリロスタンは3β-HSDの可逆的阻害、ミトタンは副腎皮質の進行性壊死。これは薬理作用の話。
- 副作用の回復性は機序どおりにならない。ミトタンによるアジソン病はほとんどが可逆的で数日〜数週間で回復する一方、トリロスタンでも約5%で不可逆性のアジソン病に陥る。
- 脱毛は非掻痒性・左右対称性。
- 血栓塞栓症が死因となりうる。
8. 確認問題
Q1. 副腎腫瘍性クッシング症候群で、腫瘍の対側の副腎が萎縮する理由を述べよ。
A. 腫瘍から自律的に分泌される過剰なコルチゾールが下垂体に負のフィードバックをかけ、ACTH分泌が抑制されるため。腫瘍側はACTHに依存せず分泌を続けるが、対側の正常副腎はACTHによる栄養刺激を失って萎縮する。
Q2. クッシング症候群様の症状を示す犬でACTH刺激試験を実施したところ、投与前後ともにコルチゾールが低値であった。考えられる病態を述べよ。
A. 医原性クッシング症候群。外因性グルココルチコイドの長期投与によりACTHが強く抑制され、両側副腎が萎縮しているため、ACTH刺激に対して反応できない。投薬歴の確認が必要である。
Q3. UCCR（尿中コルチゾール／クレアチニン比）の臨床的な位置づけを、感度・特異度の観点から述べよ。
A. 感度は高いが特異度が低いため、正常であればクッシング症候群を除外できる一方、高値であっても確定診断にはならない。除外診断のためのスクリーニング検査として用いる。またストレスによる偽陽性を避けるため、自宅での採尿が推奨される。
Q4. 内因性ACTH濃度により病型を鑑別できる理由と、各病型で予想される値を述べよ。
A. 下垂体依存性ではACTH自体が過剰分泌の原因であるため正常〜高値を示す。一方、副腎腫瘍性および医原性ではコルチゾールの負のフィードバックによりACTH分泌が抑制されるため低値となる。
Q5. トリロスタンとミトタンの作用機序の違いと、それが臨床上どのような差をもたらすかを述べよ。
A. トリロスタンは3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素を競合的・可逆的に阻害する。ミトタンは副腎皮質の束状帯・網状帯を破壊する細胞傷害性薬物である。ただし副作用としてのアジソン病の回復性は、この機序の対比どおりにはならない。ミトタンによるアジソン病はほとんどが可逆的で休薬後数日から数週間で回復するのに対し、トリロスタンは可逆的阻害薬でありながら副腎壊死を引き起こすことがあり、約5%の症例で不可逆性のアジソン病に陥る。
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参考文献
- 新獣医内科学 文永堂出版
- 犬と猫の治療ガイド インターズー
- CAP 緑書房
- SA Medicine インターズー
- 動物病理学各論 文永堂出版
- 農林水産省 獣医師国家試験（公式）