1.1病原体 ― 犬糸状虫

フィラリア症の病原体は犬糸状虫(Dirofilaria immitis)という線虫(Nematoda)である。分類上はフィラリア上科(Filarioidea)オンコセルカ科に属し、細長い糸状の体を持つことからこの名がある。成虫は雌雄異体で、雌は体長25〜30cm、雄は12〜20cm程度に達し、宿主犬の肺動脈内で数年(一般に5〜7年)にわたり生存し続ける。

終宿主は犬であり、猫・フェレット・野生イヌ科動物にも感染しうるが、猫では感染幼虫の多くが成虫に至る前に排除されるため感染虫体数が少なく、犬とは病態像が異なる。本書は犬における感染経路・発症機序・予防薬理に的を絞って解説する。

1.2疫学と流行の背景

犬糸状虫の生活環は蚊を中間宿主として成立するため、蚊の活動が活発な高温多湿の時期に感染リスクが高まる。日本国内では地域差はあるものの、気温がある閾値を超えて蚊の体内で幼虫が発育できる期間(後述する発育有効温度帯)が、そのままフィラリア感染シーズンに対応する。

マクロライド系予防薬が普及する以前は、成犬の高い割合が感染していた時代もあったが、現在は定期的な予防投薬によって発症率は大きく低下している。裏を返せば、予防を怠った個体・投薬に間隔の空きが生じた個体に感染が集中するという構造は今も変わっていない。

1.3なぜ予防が要になるのか

フィラリア症が「予防中心」で語られるのには理由がある。成虫は肺動脈という到達しにくい部位に定着し、しかも生きている間は宿主に対して緩徐な血管病変を起こしながら、死んだ瞬間には血栓塞栓という急性のリスクを生む。つまり虫体がそこに存在すること自体、そして虫体が死ぬことの両方が病態を作り得るという、扱いにくい寄生虫である。

感染が成立してから成虫として肺動脈に定着し発症に至るまでには、次章で見るように数ヶ月単位の時間を要する。この「感染してから発症するまでの猶予期間」こそが、月1回など定期的な予防薬投与によって幼虫の段階で発育を断ち切るという予防戦略を成立させている理由である。

2.1生活環の全体像

犬糸状虫の生活環は、大きく「犬の体内」「蚊の体内」「再び犬の体内」という3幕構成をとる。下図は感染したミクロフィラリアが次の世代の成虫として肺動脈に定着するまでの8段階を、渦を巻きながら外側へ広がる時間軸として示したものである。

犬の体内   蚊の体内   移行(刺咬)の瞬間

2.2蚊の体内での発育

蚊が感染犬から吸血しミクロフィラリア(L1)を取り込むと、L1は蚊の中腸を経てマルピーギ管に達し、そこで発育する。L1からL2、L2からL3への2回の脱皮を経て、感染能力を持つL3(感染幼虫)となる。L3は蚊の体内を移動し、最終的に口器の一部である下唇(labium)付近に達して、次の吸血の機会を待つ。

この蚊の体内での発育に要する期間は気温に強く依存し、目安としておよそ10〜14日とされる(詳細は2.4節)。発育が完了する前に蚊が死んでしまえば感染環はそこで途切れるため、蚊の寿命と発育速度の兼ね合いも流行の規模に影響する。

2.3犬への感染成立

L3を保有した蚊が新たな犬(あるいは同じ犬)を吸血すると、L3は蚊の口器から直接注入されるのではなく、刺咬部周囲の皮膚表面に置かれ、そこから自力で皮膚をよじ登って侵入するという特徴的な経路をとる。侵入したL3は皮下組織内で最初の脱皮を行いL4となり、その後およそ2ヶ月にわたって皮下・筋層にとどまりながら発育する。

L4はやがてもう一度脱皮してL5(未成熟成虫)となり、周囲の静脈に入り込んで血流に乗る。静脈系を経て右心を通過し、最終的に肺動脈へとたどり着く。ここまでの所要期間はおよそ感染後70〜90日が目安である。肺動脈に到達したL5はさらに発育を続け、感染後およそ180日(6ヶ月)で性成熟した成虫となり、ミクロフィラリアの産生(パテント期)が始まる。

2.4気温と発育の関係

蚊の体内でのL1からL3への発育は、気温がある閾値を超えている間だけ進む。目安として日平均気温がおよそ14℃を下回ると発育は事実上停止し、それ以上の日にはその日の気温と閾値との差が積算されていく。この積算値がある一定量に達した時点でL3への発育が完了すると考えられており、この考え方は「発育に必要な有効積算温度(ハートワーム・ディベロップメント・ユニット)」として知られる。

つまり気温が高い盛夏ほど発育は速く進み、気温の低い時期には発育が進まない、あるいは全く進まない。この気温依存性が、地域ごとのフィラリア感染シーズンの長さや、予防薬の投与開始・終了時期を検討するうえでの生物学的な根拠となっている。

3.1成虫の定着と血管病変

成虫は主に肺動脈(とくに尾葉の肺動脈)に定着し、虫体数が多い重度感染では主肺動脈や右心室・右心房にまで及ぶ。虫体の機械的な刺激と表面抗原により、肺動脈内膜には絨毛状増殖(villous proliferation)と呼ばれる変化が生じ、本来なめらかな内膜表面が粗造になる。

この内膜変化は血小板の付着や内膜のさらなる肥厚を招き、肺動脈は蛇行・拡張しながら硬化していく。結果として血管抵抗が上昇し、慢性的な肺高血圧へと進行する。

3.2肺実質の炎症反応

肺動脈周囲では、虫体そのものや代謝産物、あるいは死んだ虫体・ミクロフィラリアの抗原に対する免疫反応として、好酸球・リンパ球・形質細胞を主体とした血管周囲性の浸潤が生じる。これが慢性的な咳や運動不耐性といった呼吸器症状の一因となる。

成虫が自然死した場合、あるいは駆虫薬によって死滅した場合には、虫体片が血流に乗って末梢の肺動脈を閉塞し、肺血栓塞栓症を引き起こしうる。急激な呼吸困難や喀血様症状として現れることがあり、虫体の「存在」だけでなく「死」そのものが病態を作るというフィラリア症の特徴がここに現れている。

3.3大静脈症候群

大静脈症候群(caval syndrome)は、著しい虫体数の感染において、肺動脈内に収まりきらなくなった虫体塊が右心房・前後大静脈にまで逆行性に進展した状態を指す(図3-1のC)。三尖弁の機能を物理的に妨げるほか、静脈を通過する赤血球が虫体塊によって機械的に破砕され、血管内溶血(ヘモグロビン血症・ヘモグロビン尿)を生じる。

これに伴い肝うっ血や急性腎機能障害を併発し、循環動態が急速に破綻しうる。大静脈症候群は緊急性の高い病態として扱われ、虫体量の多さそのものが引き金となる点で、これまでの慢性進行性の病変とは時間経過が大きく異なる。

3.4免疫複合体性腎症

循環血液中のミクロフィラリア抗原・成虫由来抗原と、それに対する抗体が結合してできる免疫複合体は、腎糸球体基底膜に沈着することがある。これにより糸球体腎炎が誘発され、蛋白尿として検出される。慢性に経過すると、まれにネフローゼ症候群様の病態に至ることもある。

この腎病変は肺・心臓の病変とは独立した経路(免疫複合体の全身循環と沈着)で生じる点が特徴で、フィラリア症が単なる「肺動脈の病気」にとどまらない全身性の側面を持つことを示している。

3.5オカルト感染

成虫感染が成立していながら血液中にミクロフィラリアが検出されない状態をオカルト感染と呼ぶ。単性感染(雌雄いずれか一方のみ)、ミクロフィラリアに対する免疫介在性の破壊、あるいは予防薬投与によるミクロフィラリア産生の抑制などが背景として知られる。

ミクロフィラリアを介した抗原刺激が持続する一部のオカルト感染犬では、好酸球性肺炎(pulmonary infiltrates with eosinophils, PIE)と呼ばれる強い過敏反応性の肺実質病変が前面に出ることがある。血中ミクロフィラリアが陰性であっても感染を否定できない、という診断上の注意点は、この病態理解と表裏一体である。

4.1マクロライド系の位置づけ

イベルメクチン・ミルベマイシンオキシム・セラメクチン・モキシデクチンはいずれもマクロサイクリックラクトン系に分類される化合物であり、土壌放線菌(Streptomyces属)由来のアベルメクチン/ミルベマイシン系化合物を基本骨格とする。作用機序(第5章)を共有するため、この系統全体を指して「マクロライド系予防薬」と呼ばれることが多い。

いずれも月1回の投与を基本とし、投与時点から遡って一定期間内に体内に侵入したL3〜L4幼虫を殺滅することで感染成立を防ぐ、という共通の戦略をとる(詳細は5.4節)。

4.2経口薬

イベルメクチンは経口の月1回投与薬として広く使われてきた代表的な成分で、フィラリア予防用量はごく低用量に設定されている。ミルベマイシンオキシムも同様に経口・月1回で用いられ、フィラリア予防に加えて鉤虫・回虫・鞭虫など消化管内寄生虫への効果も併せ持つ製剤が多く、駆虫スペクトルの広さが特徴である。

4.3スポットオン(滴下)薬

セラメクチンおよびモキシデクチンは、皮膚に滴下して経皮吸収させるスポットオン製剤として月1回投与される。経口投与が難しい個体でも投与しやすく、製剤によってはノミ・耳ヒゼンダニ・疥癬など体外寄生虫への効果も併せ持つ。

4.4持続性注射薬

モキシデクチンには、生分解性ポリマー基剤に薬剤を封入し皮下注射することで、6ヶ月あるいは12ヶ月にわたり血中濃度を持続させる注射製剤が存在する。毎月の投薬忘れによる予防の隙間(コンプライアンスの問題)を構造的に解消できる点が最大の利点であり、飼い主の投与負担が大きい個体や、投与継続が不安定になりやすい環境でとくに有用とされる。

4.5配合剤

近年はマクロライド系フィラリア予防薬に、ノミ用成分(イミダクロプリドなど)やダニ用成分(イソオキサゾリン系のアフォキソラネル・サロラネルなど)、条虫用成分(プラジカンテル)を組み合わせた配合剤が広く用いられている。1回の投与で複数の寄生虫を対象にできるため、飼い主の投与手間を減らし、結果として予防の継続率を高める設計思想といえる。

4.6旧世代薬:ジエチルカルバマジン

マクロライド系が普及する以前は、ジエチルカルバマジン(DEC)の経口・毎日投与が主流であった。DECは服薬を1日でも欠かすと予防効果の連続性が失われるという弱点に加え、既にミクロフィラリアを保有する犬に投与すると、急激なミクロフィラリアの大量死に伴うアナフィラキシー様反応(ショック)を起こしうるという重大なリスクを持つ。この安全性・利便性の両面から、現在ではマクロライド系にほぼ置き換えられている。

5.1作用点:グルタミン酸作動性Clチャネル

マクロライド系薬剤(イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、セラメクチン、モキシデクチンなど)は、線虫や節足動物の神経・筋細胞膜に存在するグルタミン酸作動性クロライドチャネル(GluClチャネル)に高い親和性で結合する。結合によってチャネルが開き、細胞内へ塩化物イオン(Cl⁻)が流入すると、細胞膜は過分極し、咽頭ポンプ筋や体壁筋が弛緩性麻痺に陥る。結果として虫体は摂食も運動もできなくなり、幼虫は発育を続けられずに死滅する。

マクロライド系薬剤はこれに加え、無脊椎動物の末梢神経系に存在するGABA作動性クロライドチャネルに対しても増強的に作用し、麻痺効果を補強する。

5.2種選択性の基盤

GluClチャネルは無脊椎動物に特有の受容体であり、哺乳類には存在しない。そのため理論上、マクロライド系薬剤は哺乳類の神経系を直接の標的としない。哺乳類にもGABA受容体は存在するが、これは中枢神経系(CNS)内に限局しており、正常な血液脳関門によって薬剤の中枢移行が制限される。

さらにマクロライド系薬剤はP糖蛋白(P-gp)の基質であり、血液脳関門の血管内皮細胞に発現するP-gpによって脳側から血液側へ能動的に汲み出される。「哺乳類にはそもそも標的受容体が少ない」ことと「たとえ薬剤が血管内に存在してもCNSには入りにくい」ことの二重の安全機構が、広い安全域の土台になっている。

5.3MDR1(ABCB1)変異と薬剤感受性

P-gpをコードするMDR1(ABCB1)遺伝子に4塩基欠失変異を持つ犬種(コリー、オーストラリアン・シェパード、シェットランド・シープドッグ、オールド・イングリッシュ・シープドッグ、ロングコート・チワワに近縁な系統など、牧羊犬系の血統に多い)では、P-gpが正常に機能しない。図5-1右のように、この変異を持つ犬ではマクロライド系薬剤が脳内に蓄積しやすくなり、高用量では運動失調・振戦・散瞳・流涎・意識障害といった神経症状を呈するリスクが高まる。

ただし、フィラリア予防に用いられる低用量においては、MDR1変異犬であってもイベルメクチンをはじめとする多くのマクロライド系予防薬は安全に使用できるとされている。とはいえ薬剤ごとに感受性の程度は異なるため、変異保有が疑われる犬種では遺伝子検査の実施や、感受性プロファイルを踏まえた薬剤選択が推奨される。

5.4「効く期間」の薬理学的根拠

マクロライド系予防薬の予防効果は、既に肺動脈へ移行してしまった成虫・未成熟成虫にはほとんど及ばない。標的となるのは皮下組織にとどまっているL3〜L4幼虫であり、投与時点から遡っておよそ30日前後に体内へ侵入した幼虫までを殺滅できる、というのが月1回投与の設計思想である(2.3節の時間軸を参照)。

この「投与時点より前に侵入した幼虫にも遡って効く」性質は遡及殺滅効果(リーチバック効果)と呼ばれ、製剤や薬剤によって遡及できる期間には幅がある。だからこそ、投与間隔を空けすぎると、この遡及効果の範囲を超えて幼虫が発育してしまい、殺滅しきれずに感染が成立するリスクが生じる。

5.5薬物動態の概要

マクロライド系薬剤は脂溶性が高く、経口薬は消化管から、スポットオン薬は皮膚から吸収されたのち脂肪組織に分布し、一種の体内貯蔵庫として働く。主に肝臓で代謝され、胆汁を介して糞便中へ排泄される経路が中心である。

持続性注射製剤(4.4節)は、この薬物動態を人為的に作り替えたものといえる。生分解性ポリマー基剤が薬剤をゆっくりと放出し続けることで、経口・スポットオン製剤のような「月1回投与のたびに血中濃度が山と谷を繰り返す」動態ではなく、血中濃度をより平坦に持続させることができる。

5.6耐性虫の出現

近年、マクロライド系薬剤への感受性が低下した犬糸状虫の存在が報告されている。とくに継続的な予防投薬圧が高い地域で、遺伝的な耐性マーカーを持つ系統の選択が進んだ結果と考えられている。特定の遺伝子座における変異が耐性形質と関連付けられつつあるが、耐性のメカニズムは完全には解明されていない。

この現象は、予防薬を化学的な手段としてのみ捉えるのではなく、蚊との接触機会そのものを減らす(防蚊対策)ことや、年間を通じて投与間隔を空けないことと併せて運用する必要性を示している。薬理学的にどれほど優れた薬剤であっても、投与の隙間や選択圧の蓄積という運用上の要因が、その効果を静かに掘り崩しうるということである。