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二次止血は、一次止血で形成された血小板血栓を、凝固因子がつくるフィブリンで固めて安定化する過程です。この段階が破綻すると、いったん止まった出血が遅れて再開し、血腫や体腔内出血として現れます。
国家試験で問われるのは、PTとAPTTのどちらが延長したかから、どの因子が欠けているかを絞り込むという思考です。凝固カスケードの図を丸暗記するのではなく、PTは外因系＋共通系、APTTは内因系＋共通系を反映するという一点さえ押さえれば、あとは論理で導けます。
「二次止血（血液凝固因子、血友病A・B）」は第73〜77回の試験問題を分析したところ、3問出題されています。
また、鑑別診断の選択肢（誤答肢）や関連知識として登場するケースを含めると、さらに3問ほど関連する設問があります。
1. 二次止血・血友病に関する直接的な設問（3問）
凝固因子の基礎知識や、血友病の病態に関する知識が問われています。
第77回 必須：「血友病 Aで活性低下が認められるのはどれか」という問題で、正解として第Ⅷ因子を選択させる設問。
第77回 学説A：「内因系と外因系に共通して活性化される血液凝固因子はどれか」という、凝固カスケード（二次止血）の共通経路に関する知識を問う問題。
第73回 必須：「活性化してプロトロンビンをトロンビンに変換する凝固因子（第Ⅹ因子）はどれか」という、二次止血の根幹となる反応を問う問題。
2. 関連知識・選択肢として登場する設問（3問）
一次止血異常との比較や、合併症の鑑別として登場しています。
第74回 実地C：止血異常を呈した症例（vWD）の設問において、APTTの延長がないことから「血友病 A」を除外するという判断が求められています。
第76回 必須：「一次止血異常を生じる疾患」を問う問題で、二次止血異常である「血友病」が選択肢（誤答肢）として含まれています。
第77回 学説B：犬の血栓塞栓症の原因疾患を問う問題の選択肢に「血友病 B」が登場しています。
二次止血に関しては以下の事項を整理しておくことが合格のポイントです。
血友病の定義：血友病Aは第Ⅷ因子、血友病Bは第Ⅸ因子の欠損・活性低下による。
検査所見の特徴：一次止血（血小板数や出血時間）は正常だが、APTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）が延長する。
共通経路：内因系・外因系が合流する第Ⅹ因子の活性化や、プロトロンビンからトロンビンへの変換機序。
二次止血の分野は必須問題や学説試験での出題が中心ですが、実地試験において「一次止血異常（vWDなど）との鑑別」として非常に重要な知識となります。
- PTのみ延長なら第VII因子、APTTのみ延長なら内因系という絞り込み
- ビタミンK依存性因子は II・VII・IX・X
- 殺鼠剤中毒でPTが先に延長する理由
- 血友病がX染色体劣性で雄に発症すること
- 血友病AとBは凝固検査では区別できないこと
- クリオプレシピテートは血友病Aには有効だが血友病Bには不適である理由
1. 凝固カスケードの構造
図：凝固カスケード。内因系と外因系はそれぞれ別の経路で始動し、第X因子の活性化で合流して共通系に入る。PTは外因系と共通系を、APTTは内因系と共通系を反映するため、どちらが延長したかで欠乏因子を絞り込める。
1-1. 3つの経路
- 外因系：血管が損傷して組織因子（第III因子）が血中に触れることで始動し、第VII因子を活性化します。PTで評価します。
- 内因系：陰性荷電をもつ表面との接触により第XII因子から始まり、XI → IX へと進みます。活性化した第IX因子は第VIII因子を補助因子として複合体を形成します。APTTで評価します。
- 共通系：両経路が第X因子の活性化で合流し、プロトロンビン（II）→トロンビン、フィブリノーゲン（I）→フィブリンと進み、最後に第XIII因子が架橋して血栓を安定化します。PT・APTTの両方に反映されます。
なお、第VI因子は欠番です。かつて独立した因子と考えられていたものが、活性化した第V因子であると判明したためです。
2. PTとAPTTの読み方
外因系にしか関与しない因子は第VII因子だけです。したがってPTのみが延長していれば、欠乏しているのは第VII因子と絞り込めます。同様に、APTTのみの延長は内因系固有の因子（XII・XI・IX・VIII）を、両方の延長は共通系または複数因子の異常を示します。
| PT | APTT | 考えられる異常 |
|---|---|---|
| 延長 | 正常 | 第VII因子欠乏。ビタミンK欠乏の初期 |
| 正常 | 延長 | 内因系の因子欠乏（XII・XI・IX＝血友病B・VIII＝血友病A）。重度vWDでも軽度延長しうる |
| 延長 | 延長 | 共通系の異常（X・V・II・I）、ビタミンK欠乏の進行期、肝不全、DIC |
3. ビタミンK依存性凝固因子と殺鼠剤中毒
凝固因子のうち 第II・VII・IX・X因子（およびプロテインC・S）は、肝臓で合成されたのちビタミンKを補酵素とするγ-カルボキシル化を受けて初めて機能をもちます。この修飾によりカルシウムイオンと結合できるようになり、リン脂質膜上で反応できるようになるのです。
ビタミンK拮抗性の殺鼠剤（ワルファリン、および半減期の長い第2世代クマリン系）は、ビタミンKエポキシド還元酵素を阻害してビタミンKの再生を妨げます。その結果、これら4つの因子が機能を失います。
殺鼠剤中毒では、まずPTが延長します。ビタミンK依存性因子のなかで第VII因子の半減期がもっとも短く、最初に活性を失うためです。第VII因子は外因系にしか関与しないため、その低下はPTに先に現れます。遅れて他の因子も低下し、APTTも延長します。
したがって「PTのみ延長」を見たときは、第VII因子欠乏だけでなく殺鼠剤中毒の初期も考える必要があります。
4. 血友病A・B
| 項目 | 血友病A | 血友病B（クリスマス病） |
|---|---|---|
| 欠乏因子 | 第VIII因子 | 第IX因子 |
| 頻度 | より多い。遺伝性の重度凝固因子欠乏症として最多 | 血友病Aより少ない |
| 遺伝形式 | X染色体劣性（伴性劣性）。雄が発症し、雌は保因者となる | |
| PT | 正常 | |
| APTT | 延長 | |
| 確定診断 | 個別の凝固因子活性の測定。PT・APTTだけでは両者を区別できない | |
血友病AもvWDも第VIII因子活性が低下しうるため、APTTの所見だけでは紛らわしくなります。決め手はvWF:Agです。
- 血友病A：第VIII因子活性が低下、vWF:Agは正常。血小板数・BMBTも正常
- vWD：vWF:Agが低下。BMBTが延長し、一次止血異常の症状（粘膜出血）が前面に出る
4-1. 臨床症状
二次止血異常に共通する深部出血が特徴です。血腫、筋肉内出血、関節内出血による跛行、血胸・血腹などの体腔内出血がみられます。点状出血はまれで、一次止血は正常に働いているためです。
乳歯の脱換時、断尾・断耳時、去勢手術後などにいったん止まった出血が数時間から数日後に再開するという形で発覚することが少なくありません。
5. 二次止血異常の鑑別
| 病態 | PT | APTT | 鑑別の手がかり |
|---|---|---|---|
| 血友病A | 正常 | 延長 | 第VIII因子活性低下、vWF:Agは正常、雄に発症 |
| 血友病B | 正常 | 延長 | 第IX因子活性低下。血友病Aと検査上は同じ所見 |
| 第VII因子欠乏 | 延長 | 正常 | 出血傾向は比較的軽度 |
| 殺鼠剤中毒 | 先に延長 | 遅れて延長 | II・VII・IX・Xの低下。摂取歴、ビタミンK₁への反応 |
| 肝不全 | 延長 | 延長 | 肝機能検査の異常。第VIII因子は保たれる（血管内皮でも産生されるため） |
| DIC | 延長 | 延長 | 血小板減少、FDP・Dダイマー上昇、アンチトロンビン低下。基礎疾患がある |
6. 治療
6-1. 血液製剤の使い分け
| 製剤 | 含まれるもの | 適応 |
|---|---|---|
| 新鮮凍結血漿 | すべての凝固因子 | 血友病A・B、殺鼠剤中毒、肝不全、DIC |
| クリオプレシピテート | 第VIII因子・vWF・フィブリノーゲン・第XIII因子が濃縮 | 血友病A、vWD、低フィブリノーゲン血症 |
| クリオ上清 （クリオプレシピテート除去血漿） | 第VIII因子とvWFを除いた凝固因子（第IX因子を含む） | 血友病B、殺鼠剤中毒 |
クリオプレシピテートは血友病Aには有効ですが、血友病Bには適しません。クリオプレシピテートに濃縮されるのは第VIII因子・vWF・フィブリノーゲンなどであり、第IX因子は上清側に残るためです。血友病Bには新鮮凍結血漿またはクリオ上清を用います。
6-2. ビタミンK拮抗性殺鼠剤中毒の治療
- ビタミンK₁（フィトナジオン）の投与が基本です。第2世代の殺鼠剤は体内半減期が長いため、数週間にわたる投与の継続が必要になります。
- 投与経路は経口または皮下を選びます。静脈内投与はアナフィラキシーのリスクがあるため避けます。経口投与では脂溶性であることから、食事とともに与えると吸収が向上します。
- ビタミンK₁は効果発現までに時間を要します。すでに出血している急性期には、新鮮凍結血漿による凝固因子の即時補充が必要です。
- 治療終了後、しばらく経ってからPTを再検し、再延長がないことを確認します。
6-3. 血友病の管理
根治療法はなく、出血時の血液製剤による補充と、出血を起こさない生活管理が中心となります。外傷や不要な手術を避け、必要な処置の際は事前に製剤を準備します。遺伝性疾患であるため、罹患個体および保因個体を繁殖から除外することが重要です。
7. 国家試験で狙われるポイントの整理
- PTは外因系＋共通系、APTTは内因系＋共通系を反映する。
- PTのみ延長 → 第VII因子。外因系にしか関与しない因子はVIIだけ。
- APTTのみ延長 → 内因系（XII・XI・IX・VIII）。
- ビタミンK依存性因子は II・VII・IX・X。
- 殺鼠剤中毒ではPTが先に延長する（第VII因子の半減期が最短）。
- 血友病はX染色体劣性で雄が発症、雌は保因者となる。
- 血友病AとBは凝固検査では区別できない。個別因子活性の測定が必要。
- 血友病AではvWF:Agが正常。vWDとの鑑別点。
- クリオプレシピテートは血友病Bには不適（第IX因子は上清側に残る）。
- 肝不全でも第VIII因子は保たれる（血管内皮でも産生されるため）。
- ビタミンK₁の静脈内投与は避ける（アナフィラキシー）。
- 急性期はビタミンK₁だけでは間に合わず、血漿の補充が必要。
- 二次止血異常では点状出血はまれで、血腫・関節内出血・体腔内出血が主体。
- 第VI因子は欠番。
8. 確認問題
Q1. PTのみが延長し、APTTが正常であった。欠乏が疑われる凝固因子と、その理由を述べよ。
A. 第VII因子。PTは外因系と共通系を、APTTは内因系と共通系を反映する。共通系の異常であれば両方が延長するため、PTのみの延長は外因系に固有の因子、すなわち第VII因子の欠乏を示す。なおビタミンK拮抗性殺鼠剤中毒の初期も同じ所見を示す。
Q2. ビタミンK拮抗性殺鼠剤の中毒でPTが先に延長する理由を述べよ。
A. ビタミンK依存性凝固因子（II・VII・IX・X）のうち、第VII因子の半減期がもっとも短く最初に活性を失うため。第VII因子は外因系にのみ関与するので、その低下はPTに先に反映される。遅れて他の因子も低下しAPTTも延長する。
Q3. APTTが延長し第VIII因子活性が低下していた犬について、血友病Aとフォン・ヴィレブランド病を鑑別する方法を述べよ。
A. vWF:Ag（vWF抗原量）を測定する。血友病Aでは第VIII因子活性のみが低下しvWF:Agは正常であるのに対し、vWDではvWF:Agが低下する。またvWDではBMBTが延長し粘膜出血が前面に出るのに対し、血友病Aでは血小板数・BMBTは正常で深部出血が主体となる。
Q4. 血友病Bの犬にクリオプレシピテートが適さない理由を述べよ。
A. クリオプレシピテートに濃縮されるのは第VIII因子・vWF・フィブリノーゲン・第XIII因子であり、第IX因子は上清側に残るため。血友病Bには新鮮凍結血漿またはクリオ上清を用いる。
Q5. 肝不全ではPT・APTTがともに延長するが、第VIII因子活性は保たれることが多い。その理由を述べよ。
A. 多くの凝固因子は肝臓で産生されるため肝不全で低下するが、第VIII因子は血管内皮細胞でも産生されるため、肝機能が低下しても活性が保たれる、あるいは炎症に伴って上昇することがある。
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参考文献
- 新獣医内科学 文永堂出版
- 犬と猫の治療ガイド インターズー
- 新編 家畜薬理学 養賢堂
- 農林水産省 獣医師国家試験（公式）